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04 - Junio 2000

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Presenilinas y demencia: Interfaz molecular entre genes y enfermedad de Alzheimer

está disminuido en la

está disminuido en la AD. el glutamato promueve la liberación de péptido amiloide soluble al activar receptores metabotrópicos y activar una cascada de señalización que activa a la PKC y a la fosfolipasa A2 (PLA2) en la cual está comprendida la hidrólisis del IP3. Estas alteraciones también se relacionarían con la aparición de la patología amiloidea y neurofibrilar. El depósito aberrante de sustancia amiloide se realiza a través de un péptido de 39-43 aminoácidos llamado -A4 que deriva del precursor de proteína amiloide o APP. El - A4 se origina de porciones de los exones 16 y 17 no pudiendo ser generado por unión alternativa, pero requiere del clivaje proteolítico en el terminal N y C. El APP es una glicoproteína compuesta por cuatro formas transcripcionales de 100 a 140 kD que provienen de la unión alternativa (spicing) del exón localizado en le brazo largo del cromosoma 21. El gen que codifica al APP contiene 19 exones y más de 10 isoformas transcripcionales se conocen actualmente. La más importante de estas formas transcripcionales es la APP 695. La apolipoproteína-e (Apo-E) en el SNC, es segregada por los astrocitos y en el líquido cefalorraquídeo es el más importante transformador de lípidos. La Apo-E es un constituyente normal de los complejos de lipoproteínas circulantes como el HDL, y además regula la recaptación y liberación de colesterol. Estudios de asociación genética han identificado alelos del gen de Apo-E que modifica el riesgo de padecer AD. Existen tres clases diferentes de alelos del gen de la Apo-E conocidos como epsilon-2, epsilon-3 y epsilon-4 que difieren uno del otro por un único codón. El alelo epsilon-4 está sobreexpresado en pacientes con AD comparado con la población general; el alelo epsilon-2 se expresa con menor frecuencia en el AD que en controles sanos. El polimorfismo del alelo epsilon-4 en el que cromosoma de la Apo-E sería responsable de la edad de comienzo de la enfermedad en sus formas esporádicas que so mayoría (>80%) comparadas con las formas familiares (FAL) que presentan un patrón hereditario autosómico dominante y son de comienzo más temprano. Los estudios posmortem y en animales transgenéticos han mostrado mutaciones en los genes de los cromosomas 1 14 (presenilinas 1 y 2) y 21 (APP) que causarían las formas familiares de AD (Figura 1 y 2). Genes neurogénicos Las mutaciones alteradas de los genes que codifican las presenilinas están íntimamente relacionadas con alteraciones del receptor a la proteína Notch. La proteína Notch forma parte de los llamados genes neurogénicos que codifican mecanismos de comunicación celular usados por las células ectodérmicas indiferenciadas para restringir cuantitativamente el desarrollo de células de la progenie neural. Los componentes más importantes de esta familia de genes neurogénicos son: 1- Notch, 2- E (spl) –C, 3-Delta, y 4-Bib. La Notch-1 es una proteína receptora de señales inhibitorias que modula los patrones conformacionales del sistema nervioso durante las fases tempranas del desarrollo. Por este mecanismo, los genes de la vía de señalización del receptor Notch restringen a los llamados “determinantes neurales”, haciendo posible que sólo un grupo de células ectodérmicas pluripotensiales se conviertan en precursoras de la serie celular gliar y neural (neuroblastos). La proteína Notch de 300 kD contiene la mayoría de los residuos aminoácidicos que van a formar el factor neurotrófico EGF o Epidermal Growth Factor. Estas proteínas fueron estudiadas en la Drosophila y en la C. Elegans. Esta vía comprende complejos mecanismos de neurrogénesis y Neuroplasticidad temprana.

La acción de la Presenilina-1 se requiere para la liberación proteolítica del dominio intracelular de Notch al ser activada por sus ligandos. La proteína Notch sufre un fenómeno de clivaje cuando se traslada a la superficie celular en dos fragmentos que permanecen asociados. Al activarse ocurre otro fenómeno proteolítico en el dominio transmembrana en el citoplasma lo que libera al dominio intracelular de la Notch (NICD). Este dominio intracelular interactúa con factores de transcripción para regular la expresión genética.

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