Presenilinas y demencia: Interfaz molecular entre genes y enfermedad de Alzheimer
Esto incluye un nuevo
Esto incluye un nuevo modelo de procesamiento proteico que se asociaría a una mejor comprensión de los mecanismo fisiopatológicos de la alteración del APP en la enfermedad de Alzheimer (Figura 3). Presenilinas Las presenilinas (PS-1 y PS-2), son proteínas que se localizan predominantemente en el retículo endoplasmático con múltiples y extensos (entre 8 y 10) dominios transmembrana (Figura 4). En trabajos relacionados en el nematode Caenorhabditis Elegans, éste presentó homólogos de las presenilinas conocidas como spe-4 y sel-12. Este hallazgo
sugiere que las presenilinas tendrían una función más directa y general en el procesamiento y transporte de proteínas unidas a membranas y, que las mutaciones que sufren podrían interrumpir esta función fisiológica. La PS-1 posee una secuencia de 467 aminoácidos y la PS-2 una de 448 que se procesan para formar un fragmento terminal amino (N) de 27 kD y un fragmento carboxilo terminal (C) de 19 kD. Se han identificado numerosas mutaciones “sin sentido” (50) en las presenilinas que se cree se podrían desencadenar fenómenos anormales de clivaje de la proteína amiloide en las formas de AD de comienzo temprano (FAD). El estudio del plasma y los fibroblastos de los pacientes reveló que estas mutaciones incrementan la concentración del péptido -A4. El péptido -A4 se depositaría por el rol inductor de las presenilinas en las encimas α-, -, y γ- secretasa. Las presenilinas tienen acción sobre el clivaje anormal de la γ-secretasa en el APP. Paradójicamente, el ARNm de las presenilinas se expresa más en el aparato de Golgi y en el retículo endoplasmático donde se cree que también tienen un rol en la síntesis proteica donde contribuyen a formar estructuras intracitoplasmáticas llamadas Agresomas que se acumulan y relacionan con la síntesis de proteínas del citoesqueleto (Tau) para formar microtúbulos, neurofilamentos y microfilamentos de actina. Estas proteínas que normalmente forman el citoesqueleto se encargan del transporte axonal y la sinaptogénesis asociados a factores neurotróficos. Las proteínas Tau del cerebro adulto comprenden 6 isoformas que se generan por unión alternativa de un solo proceso de transcripción. La proteína Tau asociada a los filamentos helicoidales apareados (PHF- Tau) se fosforila en al menos 25 sitios diferentes, especialmente en los correspondientes a serina, treonina y prolina. Esta fosforilación es producida por la glucógeno sintetasa kinasa-3 β (GSK-3 β) que actúa como una proteína kinasa cuya función es decisiva para los fenómenos de neurogénesis o apoptosis en la Drosophila. Las GSK-3 y GSK-3α se comportan como Tau-Kinasas a nivel fisiológico pues fosforilan a la Tau mas extensamente que otras kinasas, pues en las células nerviosas la fosforilación endógena de la Tau se reduce significativamente con el litio que es un conocido inhibidor de la GSK- 3 y GSK-3α, y también por la insulina que actúa como transductor de la señas que va a inhibir a las GSK-3 y GSK-3α. Las GSK-3 es una proteína kinasa que también interviene en la vía conocida como Wingless o Wnt estudiada en la Drosophila. La vía Wnt forma parte de una familia de glicoproteínas secretadas que se comporta como una molécula de señalización extracelular. La Wnt se une a receptores de membrana conocidos como Frizzled (por su forma rizada) los cuales se activan a través de la PKC inhiben a la GSK-3. En la ausencia de activación de la Wnt, la GSK-3 fosforila a la proteína del citoesqueleto conocida como -catenina con importantes funciones en la transducción de señales a nivel nuclear junto a las caderinas. Las caderinas proteínas que poseen un importante nivel de adhesión, célula a célula, durante los procesos de diferenciación tisular. Las caderinas están ligadas a la actina del citoesqueleto por la cateninas regulando procesos de morfogénesis al interactuar con diversas vías de señalización como la de las tirosina kinasas, las fosfatadas y la conocida como Wnt. La - catenina sufre un proceso de “barrido” del tipo de la ubiquitina y es degradada por la protosoma 26-S (dependiente de la activación del ATP). La activarse la Wnt se inhibe la fosforilazion de la -catenina por parte de la GSK-3 aumentando su nivel citosólico, lo cual se conoce como estabilización de la -catenina con aumento de los fenómenos de translocación nucleares. La fosforilación de la Tau está regulada normalmente por una desrregulación de la señalización de las proteínas Notch y Wnt que interactuan por activación de receptor Frizzled que induce a la proteína Dishevelled (desalineada) y a la
