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04 - Junio 2000

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Presenilinas y demencia: Interfaz molecular entre genes y enfermedad de Alzheimer

proteína kinasa B

proteína kinasa B (TKB). La presenilina-1 va a interactuar en las vías de Notch y Wnt regulando vías de señalización aumentando la degradación de la -catenina. Se ha descripto que la supresión de la presenilina-1 en animales de experimentación reduce significativamente la actividad de la γ-secretasa, lo cual indicaría que la presenilina-1 media la mayor parte de la proteolisis. La mutación de las residuos transmembrana de ácido aspártico (Asp) en la presenilina-1 (Asp 257 y Adp 385) en los dominios transmembrana 6 y 7 reduce significativamente la producción del péptido -A4 e incrementa la cantidad de fragmentos carboxilo del APP como sustrato de la γ- secretasa. La mutación de ácido aspártico en alamina previene la endoproteolisis de la presenilina-1 en el rulo o “loop” transmembrana citoplasmático 6 y 7. Esto indica que los 2 residuos transmembrana de ácido aspártico son cruciales para la endoproteolisis y la actividad de la γ-secretasa de la presenilina-1, sugiriendo que la presenilina-1 es un cofactor especial de la γ-secretasa o es en sí misma una proteasa intramembranosa autoactivada, o sea, una γ-secretasa (Figura 4). Concusiones El futuro desafío lo constituye el actuar farmacológicamente sobre estas vías, especialmente las que forman lo depósitos del péptido -A4. Uno de los mayores logros sería el encontrar drogas bloqueantes de la actividad de la γ-secretasa, y por lo tanto disminuir la producción y depósito del péptido -A4. Es probable que los inhibidores de la γ-secretasa puedan interferir con el rol fisiológico de la proteína Notch en la señalización celular, presentándose el problema de una muy estrecha ventana terapéutica.

A pesar de todo esto, la reducción del depósito anormal del péptido amiloide es independiente de los fenómenos de neurodegeración, es decir, de muerte celular por falta de regulación del calcio intracelular sobre la activación de segundo mensajeros que estimulan la producción de cascadas enzimáticas que llevan a la muerte celular. Bibliografía Anderton BH, Dayanandan R, Killick R, Lovestone S: Does dysregulation of Notch and wingless/Wnt pathways underlie the pathogenesis of Azheimer´s disease? Mol Med Today 200; 6(2): 54-59. Annaert W, De Strooper B: Presenilins: molecular switches between proteolysis and signal transduction. Trends in Neurosci 1999; 22 (10): 439-443. Baker NE: Notch signaling in the nervous system. Peices still missing from the puzzle. Bioessays 2000; 22(3): 264-273. Barth AL, Nathke IS, Nelson EJ: Cadherins, catenins and APC protein: interplay between cytoskeletal complexes and signaling pathways. Curr Opin in Cell Biol 1997; 9(5): 683-690. Baumesteir R: The physiological roles of presenilins in cellular differentation: lessons from model organisms. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249(6): 280-287. Cecchi C, Latorraca S, Sorbi S, Iantomasi T, Favili F, y cols: Gluthatione level is altered in lymphoblast from patients with familial Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 1999; 275(2): 152-154. CHAN ym, Jan YN: Presenilins, processing of betaamyloid precursor protein, and notch signaling. Neuron 1999; 23(2): 201-204. Citron M, Eckman CB, Diehl TS, Corcoran C, Ostaszewski BL, y cols: additive affects of PS1 and APP mutations and secretion of the 42-residue amyloid beta-protein. Neurobiol Dis 1998; 5(2): 107-116. Czech C, Tremp G, Pradier L: Presenilins and Alzheimer’s disease: biological functions and pathogenic mechanisms. Prog Neurobiol 200; 60(4): 363-384. Deshaies RJ, Koch BD, Werner-Washburne M, Craig EA, Schekman R: A subfamily of stress proteins facilitates translocation of secretory and mitochondrial precursor polypeptides. Nature 1988; 332: 800-805. Donoviel DB, Hadjantonakis AK, Ikeda M, zheng H, Hyslop PS, Bernstein A: Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects. Genes Dev 1999; 13(21): 2801-2810. Duyckaerts C, Colle MA, Delatour B, Hauw JJ: Alzheimer’s disease: lesions and their progression. Rev Neurol 1999; 155(suppl 4): S17-S27. Eckmann CB: Presenilins and Alzheimer’s disease: the role of a beta 42. J Neural transm 1998; 53(suppl): 181-184. Emilien G, Maloteaux JM, Beyreuther K, Masters CL: Alzheimer’s disease: mouse models pave the way for therapeutic opportunities. Arch Neurol 2000; 57(2): 176-181. Finckh U, Muller-Thomsen T, Mann U, Eggers C, Marksteiner J, y cols: High prevalence of pathogenic mutation in patients with early onset dementia detected by sequence analyses of four different genes. Am J Hum Genet 2000; 66(1): 110-117. Haass C, De Strooper b: The presenilins in Alzheimer’s disease-proteolysis holds the key. Science 1999; 286: 916-919. Hutton M, Hardy J: The presenilins and Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 1997; 6(10): 1639-1646. Jacobsen H, Reinhardt D, Brockhaus M, Burde, Kocyba C, y cols: The influence of endoproteolytic processing of familial Alzheimer’s disease presenilin 2 on A beta 42 amyloid peptide formation. J Biol Chem 1999; 274(49): 35233-35239 Kimberly WT, Xia W, Rahmatic T, Wolfe MS, Sekoe DJ: The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation. J Biol Chem 2000; 275(5): 3173-3178. Lovestone S, Reinolds CH: The phosphoylation of tau: acritical Stage in neurodevelopment and neurodegenrative prosses. Neuroscience 1997; 78(2): 309-324. Lovestone S, Reinolds CH, Latimer D, Davis DR, Anderton BH, y cols: Alzheimer’s disease-like phosphorylation of the microtubule-associated protein tau by glycogen synthase kinase-3 in transfected mamalian cells. Curr Biol 1994; 4(12): 1077-1086. Miele L, Osborne B: Arbitier of differentation and dath notch signaling meets apoptosis. J Cell Physiology 1999; 181(3): 393-409. Naruse S, Thinakaran G, Luo JJ, Kusiak JW, Tomita T y cols: Effects of PS1 deficiency on membrane protein trafficking in neurons. Neuron 1998; 21(5): 1213-1221. Nitsch RM, Slack BE, Wurtman RJ, Growdon JH: Release of Alzheimer’s amyloid precursor derivatives stimulated by activation of muscarinic acetyl-choline recetors. Science 1992; 258: 304-307. Nowotny P, Gorski SM, Hansw, Filips F, Ray WJ y cols: posttraslational modification and plasma membrane localization of the droso phila melanogaster presenilin. Mol Cell Neurosci 2000; 15(1): 88-98.

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