07 - M Zorrilla Zubilete - Diciembre 2000

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Caminos intracelulares de comunicación neuronal vinculados a la familia de proteínas WNT y su relación con el mecanismo de acción del litio y la enfermedad de Alzheimer

07 - M Zorrilla Zubilete - Diciembre

Caminos intracelulares de comunicación neuronal vinculados a la familia de proteínas WNT y su relación con el mecanismo de accion del litio y la enfermedad de Alzheimer Resumen En di ver sos es ta dos pa to ló gi cos no se en cuen tra al te ra da la se cuen - cia gé ni ca si no la re gu la ción de la ex pre sión ge nó mi ca. Un ma yor co no ci mien to de la re gu la ción de la ex pre sión de los ge nes in vo lu - cra dos, per mi ti rá un me jor en ten di mien to de la pa to fi sio lo gía de en - fer me da des re la cio na das al sis te ma ner vio so. Un ca mi no de se ña li za ción im por tan te vin cu la do di rec ta men te al me - ca nis mo de ac ción del li tio (Li + ) y a la En fer me dad de Alz hei mer (AD), es el de las mo lé cu las lla ma das "Wnt" en ver te bra dos y "win - gless" en in ver te bra dos. Re cien tes des cu bri mien tos ge né ti cos su gie - ren que com po nen tes de dos vías de se ña li za ción in tra ce lu lar (Notch y Wnt) es ta rían in vo lu cra das en el de sa rro llo de am bas en fer me da des. La pro teí nas Wnt se unen a re cep to res de mem bra na ac ti van do di - fe ren tes me ca nis mos de se ña li za ción neu ro nal. El pun to de co ne - xión en tre es tos ca mi nos in tra ce lu la res, es una pro teí na se ri na /treo - ni na ki na sa lla ma da glu có ge no sin ta sa ki na sa-3b (GSK-3b). El me ca nis mo de ac ción del li tio es ta ría vin cu la do no so lo, al co no - ci do ca mi no de los fos foi no sí ti dos, si no tam bién a la vía de se ña li - za ción de las pro teí nas Wnt a tra vés de la GSK-3b. En la en fer me dad de Alz hei mer, el ca mi no de se ña li za ción de Wnt a tra vés de la GSK-3b des re gu la da se ría res pon sa ble de la hi per fos - fo ri la ción de la Tau. Los ca mi nos de se ña li za ción (Notch, Wnt, Fac to res de cre ci mien to, In su li na) vin cu la dos a la GSK-3b pa re cen re pre sen tar un nue vo me - ca nis mo de se ña li za ción in tra ce lu lar que cum ple un rol fun da men - tal en el de sa rro llo ce lu lar. Pa la bras Cla ve • GSK-3b • me ca nis mo de ac ción del litio • en fer me dad de Alz hei - mer • Tau • ca mi nos de se ña li za ción Wnt y Notch • In tro duc ción Los ca mi nos in tra ce lu la res de co mu ni ca ción neu ro nal son los que des de ha ce mas de cua tro dé ca das nos han per mi ti do co men zar a en ten der co mo se "tra du ce" una se ñal des de el ex te rior al in te rior neu ro nal y có mo ese len gua je de co mu ni ca ción es tá al te ra do en las di fe ren tes pa to lo gías. Las téc ni cas de bio lo gía mo le cu lar des cu bier - tas re cien te men te nos per mi ten te ner una ma yor apro xi ma ción al en ten di mien to de la pa to fi sio lo gía de la en fer me dad de Alz hei mer y de las en fer me da des vin cu la das a de sór de nes afec ti vos. Des de ha ce más de una dé ca da se pro po ne que si bien es im por tan - te co no cer el gen o los ge nes res pon sa bles de las en fer me da des, es más im por tan te co no cer có mo es tos ge nes se re gu lan y se ex pre san. En di ver sos es ta dos pa to ló gi cos no se en cuen tra al te ra da la se cuen - cia gé ni ca si no la re gu la ción de la ex pre sión ge nó mi ca. Co no cer la re gu la ción de la ex pre sión de los ge nes in vo lu cra dos, per mi ti rá un ma yor en ten di mien to de la pa to fi sio lo gía de en fer me da des re la cio - na das al sis te ma ner vio so. Un ca mi no de se ña li za ción im por tan te vin cu la do di rec ta men te al me ca nis mo de ac ción del litio (Li + ) y a la En fer me dad de Alz hei - mer (AD), es el de las mo lé cu las lla ma das «Wnt» en ver te bra dos y «win gless» en in ver te bra dos. Es ta fa mi lia pro tei ca es tá co di fi ca da por ge nes que re gu lan el pa trón de de sa rro llo y la for ma ción de un in di vi duo. Es tos ge nes son lla ma dos ho meó ti cos y fue ron pri ma ria - men te des crip tos en in ver te bra dos; se en con tró lue go que di chos ge nes es ta ban pre sen tes cum plien do el mis mo rol en el de sa rro llo de los ver te bra dos. Ham mond en 1873 des cri bía al bro mu ro de litio co mo un po si ble tra ta mien to en las en fer me da des del sis te ma ner vio so. Des de en ton - ces, la te ra pia con li tio (Li + ) ha si do usa da en for ma per ma nen te pe - ro, se pue den es ta ble cer épo cas de ma yor y de me nor uti li za ción pa - ra di fe ren tes pa to lo gías. En la ac tua li dad, el litio es un agen te pro - fi lác ti co pa ra el tra ta mien to del tras tor no bi po lar y es to ma do por el 1% de la po bla ción. Tam bién es efec ti vo en el tra ta mien to de la de - pre sión re cu rren te (7). La en fer me dad de Alz hei mer (AD) es tá ca rac te ri za da por la pre sen - cia de ovi llos de neu ro fi la men tos y por pla cas neu rí ti cas se ni les en el ce re bro. Los ovi llos ('tan gles") son agre ga dos de fi la men tos he li coi - da les apa rea dos com pues tos por mi cro tú bu los aso cia dos con una pro teí na lla ma da Tau que en es ta do pa to ló gi co se en cuen tra hi per - fos fo ri la da. Co mo con se cuen cia la dis po si ción or de na da de los ele - men tos fi bri la res del ci toes que le to se al te ra, las fi bri llas se "en ru lan", apa re cen los ovillos y el trans por te vin cu la do al ci toes que le to re sul - ta pro fun da men te per tur ba do. Las pla cas se ni les, por su par te, tie - nen un cen tro o "co re" for ma do por el pép ti do b-ami loi de de ri va do de la pro teó li sis de una pro teí na pre cur so ra de ami loi de (APP). Re cien tes des cu bri mien tos ge né ti cos su gie ren que com po nen tes de dos vías de se ña li za ción in tra ce lu lar (Notch y Wnt ) es ta rían in vo lu - cra das en el de sa rro llo de am bas en fer me da des (2). Señalización Wnt y GSK3-b Exis ten va rios ca mi nos de se ña li za ción in tra ce lu lar aso cia dos al pa - trón de de sa rro llo y for ma ción de un in di vi duo. Uno de es tos ca mi - nos es el vin cu la do a la fa mi lia de pro teí nas lla ma das Wnt. Las pro teí nas Wnt se unen a re cep to res de mem bra na ac ti van do di fe ren tes me ca nis mos de se ña li za ción neu ro nal. El pun to de co - ne xión en tre es tos ca mi nos in tra ce lu la res, es una pro teí na se ri na - /treo ni na ki na sa lla ma da glu có ge no sin ta sa ki na sa-3b (GSK-3b). Es ta pro teí na ade más de re gu lar el me ta bo lis mo del glu có ge no tie - ne un rol fun da men tal en la vía de se ña li za ción ac ti va da por Wnt. En es ta do "nor mal" la GSK-3b se en cuen tra in hi bi da (fos fo ri la da) y en es ta do "pa to ló gi co" es ta in hi bi ción se pier de, ge ne ran do una des re gu la ción de di fe ren tes vías de se ña li za ción in tra ce lu lar (Fi gu - ra 1). La GSK-3b en es ta do fi sio ló gi co es tá in hi bi da, fos fo ri la da e inac ti va. Uno de los li gan dos ex tra ce lu la res es la pro teí na de se - cre ción Wnt. Cuan do Wnt se une a un re cep tor ti po ser pen ti na de mem bra na lla - ma do Frizz led, ac ti va una pro teí na lla ma da Dis he ve lled (DSH) y és - ta a su vez, vía una pro teí na ki na sa C (PKC) fos fo ri la a la GSK-3b in hi bién do la (9). La pro teí na GSK-3b in hi bi da (con di ción "nor mal") per mi te que las b-ca te ni nas ci to só li cas se en cuen tren "es ta bi li za das" con lo que pue den tras lo car se al nú cleo y re gu lar la ex pre sión de ge nes. Los ge - nes re gu la dos por es tas b-ca te ni nas son fac to res de trans crip ción aso cia dos, en tre otros, a la ex pre sión de lin fo ci tos T (TCF) y al fac - tor 1 es ti mu lan te lin foi deo (LEF). Asi mis mo, las b-ca te ni nas se unen a ga ma y al fa ca te ni nas, for man do con los mi cro fi la men tos com ple jos de ad he sión (3,14). La otra fa mi lia de li gan dos ex tra ce lu la res que se vin cu lan a GSK-3b, son los fac to res de trans crip ción que se unen a re cep to res de mem - bra na ti po ti ro si na ki na sa (RTK) y la in su li na que ac túa vía fos fa ti - dil ino si tol-3-ki na sa (PI-3Ki na sa). Es tos li gan dos tam bién man tie - nen in hi bi da a la GSK-3b (es ta do "nor mal") vía otra pro teí na ki na sa de ti po B (PKB). La au sen cia de la se ñal Wnt lle va a la ac ti va ción de GSK-3b, y es te es ta do "pa to ló gi co" de ter mi na que las b-ca te ni nas se fos fo ri len y sean blan co de ubi qui ti ni za ción pa ra su ul te rior de gra da ción a tra - vés del pro teo so ma 26S. Asi mis mo, la GSK-3b ac ti va da pue de fos - fo ri lar a la pro teí na Tau. La pro teí na Tau se ex pre sa fun da men tal - men te en axo nes y es re que ri da pa ra el en sam bla do de los mi cro tú - bu los. En la en fer me dad de Alz hei mer la pro teí na Tau se en cuen tra hi per fos fo ri la da. La GSK-3b a ni vel fi sio ló gi co só lo es tá ac ti va en la eta pa del de sa - rro llo del in di vi duo y en cé lu las en re po so o arres ta das. To do lo cual per mi te su po ner que en el adul to, el es ta do "nor mal" o ba sal de GSK-3b es la for ma in hi bi da por dis tin tos fac to res de se - ña li za ción. Por lo que la en zi ma "cons ti tu ti va men te" ac ti va da re - quie re en con di cio nes fi sio ló gi cas su inac ti va ción a tra vés de pro ce - sos de fos fo ri la ción. En el ce re bro de los ver te bra dos se han en con tra do di fe ren tes iso - for mas de las fa mi lias pro tei cas Wnt, Frizz led, DSH y GSK-3b (10). En la fi gu ra 2 se es que ma ti zan to dos los po si bles ca mi nos de se ña - li za ción in tra ce lu lar re gu la dos por GSK-3b. 10 // PSICOFARMACOLOGÍA

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