08 - IM Elenitza - Marzo
Nuevos aportes al mecanismo de acción de drogas antidepresivas DRA. IRENE MARIA ELENITZA Mé di ca Es pe cia lis ta en Psi quia tría. Hos pi tal "Tor cua to de Al - vear", Miem bro del Gru po Uni ver si ta rio de Neu rop si co far ma co - lo gía. Vi dal 2027 6º D. Ca pi tal Fe de ral. Tel: 4786-1219. Re su men Los re sul ta dos de la in ves ti ga ción en el cam po de la bio lo gía mo - le cu lar en las úl ti mas dé ca das han po si bi li ta do la ad qui si ción de no ví si ma in for ma ción pa ra la com pren sión de la fi sio pa to lo gía de la de pre sión y, por en de, del me ca nis mo de ac ción de las dro gas an ti de pre si vas. Es tos cam bios im pli can un sal to des de la hi pó te - sis mo noa mi nér gi ca de la de pre sión ha cia una con cep ción ba sa da en el de sa rro llo de even tos pos tre cep tor y la con se cuen te ac ción de los fár ma cos so bre los me ca nis mos de re gu la ción de la ex pre - sión gé ni ca. Pa la bras Cla ve Sis te mas de neu ro trans mi sión • re cep to res • se gun dos men sa je ros • fac to res de trans crip ción • fac to res neu ro tró fi cos. In tro duc ción A lo lar go de apro xi ma da men te 30 años, la hi pó te sis mo noa mi nér - gi ca de la de pre sión sos tu vo que los sín to mas de la en fer me dad sur gían co mo con se cuen cia de un dé fi cit o una dis fun ción en la dis po ni bi li dad de ami nas bió ge nas a ni vel si náp ti co (1,3,12). Ac - tual men te, los es tu dios de in ves ti ga ción clí ni cos y pre clí ni cos han des pla za do su fo co de aten ción des de es ta teo ría ha cia la in ves ti - ga ción de la ac ti vi dad de re cep to res a mo noa mi nas y los con se - cuen tes even tos pos tre cep tor de sen ca de na dos. Las al te ra cio nes en la fun ción se ro to nér gi ca y no ra dre nér gi ca han si do in vo lu cra das en la fi sio pa to lo gía de la de pre sión y en el me ca nis mo de ac ción de las dro gas an ti de pre si vas (ATD), pe ro nin gu no de es tos dos sis te - mas de neu ro trans mi sión pue den ex pli car o res pon der en for ma ab so lu ta por la gé ne sis y el de sa rro llo de to dos los sín to mas de la en fer me dad de pre si va (1,3,7,12). Así, las dro gas ATD ini cian una se rie de mo du la cio nes a ni vel de los re cep to res, que dis pa ra rían cam bios en los pro ce sos de trans mi sión de se ña les in tra ce lu la res post si náp ti cas que con lle va rían a la re so lu ción del cua dro de pre - si vo (3,12). Se ha de mos tra do que el tra ta mien to cró ni co con dro - gas ATD re gu la vías de trans duc ción in tra ce lu lar de se ña les y la ex - pre sión de ge nes blan co es pe cí fi cos (8,9,10). En la ac tua li dad exis te fuer te evi den cia so bre la exis ten cia de di - fe ren tes ins tan cias a ni vel mo le cu lar que po drían pre sen tar al te ra - cio nes bio quí mi cas fun cio na les y que es ta rían re la cio na dos con la fi sio pa to lo gía de la de pre sión. Asi mis mo, la po si bi li dad de iden ti - fi car es tos si tios brin da ma yor co no ci mien to so bre el me ca nis mo de ac ción de las dro gas ATD. Se enu me ran a con ti nua ción los di - fe ren tes even tos mo le cu la res que po drían es tar su je tos a al te ra cio - nes bio quí mi cas fun cio na les (11): • me ta bo lis mo del neu ro trans mi sor. • ac ción en zi má ti ca. • sis te ma de trans por ta do res. • sis te ma se ro to nér gi co y sus re cep to res. • sis te ma no ra dre nér gi co y sus re cep to res. • even tos pos tre cep tor. Me ta bo lis mo del neu ro trans mi sor Se han ob te ni do evi den cias de dis fun ción en el me ta bo lis mo de cier tos neu ro trans mi so res a tra vés de la me di ción en lí qui do ce fa - lo rra quí deo (LCR) de me ta bo li tos de mo noa mi nas. Los re sul ta dos ob te ni dos han si do con tra dic to rios. Las con cen tra cio nes de áci do 5-hi dro xiin do la cé ti co (5-HIAA) se en con tra ron dis mi nui das en pa - cien tes de pri mi dos acor de al re sul ta do de al gu nos es tu dios, pe ro es to no se re pli có en to dos los ca sos. Pa re cie ra más con sis ten te el ha llaz go de con cen tra cio nes dis mi nui das del mis mo me ta bo li to en es tu dios post mor tem de aque llos pa cien tes que co me tie ron ac tos sui ci das vio len tos (6,11). No se ha en con tra do co rre la to en tre la con cen tra ción de se ro to ni na y sus me ta bo li tos en LCR y la se ve ri - dad del epi so dio de pre si vo (4,6,8,9). Con res pec to a las con cen - tra cio nes de me to xi hi dro xi fe nil gli col (MHPG) en LCR de pa cien tes de pre si vos, los es tu dios rea li za dos tam bién han de mos tra do re sul - ta dos equí vo cos y las co rres pon dien tes de no ra dre na li na (NA) no han arro ja do di fe ren cias con su je tos con tro les sa nos. Tam po co se en con tró co rre la to en tre con cen tra cio nes de MHPG en LCR y sín - to mas de pre si vos ya que se han re por ta do ni ve les al tos, nor ma les y dis mi nui dos de es te me ta bo li to a lo lar go de di fe ren tes es tu dios (6,7,10). Ac ción en zi má ti ca Los re por tes del rol de las al te ra cio nes en zi má ti cas en la fi sio pa - to lo gía de la de pre sión son es ca sos y con tra dic to rios. Se han rea - li za do es tu dios que re fie ren in cre men to en la ac ti vi dad de la en zi - ma ti ro si na hi dro xi la sa en mo de los ani ma les de de pre sión, fe nó - me no que re vier te ba jo tra ta mien to con imi pra mi na. Se ha su ge ri - do que los ATD ac tua rían a ni vel de la ex pre sión ge né ti ca de la en - zi ma (8). Sis te ma de trans por ta do res Las pla que tas en los se res hu ma nos con cen tran se ro to ni na (5-HT) del plas ma vía un trans por ta dor de 5-HT si mi lar al en con tra do en Sis te ma Ner vio so Cen tral (SNC), por lo tan to se uti li za a es tas cé - lu las co mo mo de lo de neu ro na se ro to nér gi ca cen tral (7). Es tu dios post mor tem de pa cien tes de pre si vos han de mos tra do una re duc - ción en la den si dad de trans por ta do res de 5-HT (SERT) en al gu - nas zo nas cla ves ce re bra les. Es te re sul ta do es con gruen te con la mis ma re duc ción del SERT en pla que tas de pa cien tes de pre si vos (el SERT tan to cen tral co mo pe ri fé ri co es trans crip to a par tir del mis mo gen) ob te ni do a par tir de es tu dios con imi pra mi na mar ca - da. Pa re cie ra que es te ha llaz go no se re pli có en pa cien tes con otros tras tor nos psi quiá tri cos co mo por ejem plo pa cien tes con tras - tor no por pá ni co. Lue go de tra ta mien to con imi pra mi na o un ISRS es te pa rá me tro se nor ma li za en los pa cien tes que res pon den al tra - ta mien to con ATD y no en aque llos que no res pon den, por lo que se lo con si de ra un mar ca dor de es ta do (3,8,9,12). Los es tu dios rea li za dos so bre el sis te ma trans por ta dor de NA (NAT) son es ca - sos. No se ha lló di fe ren cia al gu na en tre víc ti mas de sui ci dio y su - je tos con tro les sa nos en los si tios de unión del trans por ta dor a ni - vel cen tral (es tu dios rea li za dos con de si pra mi na mar ca da) (3,8,11). Sis te ma se ro to nér gi co y sus re cep to res Los es tu dios más ex haus ti vos so bre re cep to res se ro to nér gi cos en re la ción al gra do de par ti ci pa ción en la fi sio pa to lo gía de la de pre - sión, fue ron los rea li za dos en re cep to res 5-HT 1 y 5-HT 2 (2,4,7,11). 5-HT1 Exis ten 5 sub ti pos. Es tos re cep to res se en cuen tran aco pla dos al sis te ma de la pro teí na G y al sis te ma del se gun do men sa je ro del AMPc. Ellos son: 5-HT 1A : es pre y post si náp ti co; se en cuen tra en hi po cam po, sep - tum, amíg da la, nú cleos del ra fe y lin fo ci tos. El 5-HT 1A pre si náp ti - co es so ma to den drí ti co y re gu la la fre cuen cia de dis pa ro de las neu - ro nas se ro to nér gi cas en los nú cleos del ra fe (8). Es te re cep tor fun - cio na co mo lla ve ana tó mi ca re la cio na da con es truc tu ras lím bi cas. 5-HT 1B : es pre y post si náp ti co; se en cuen tra en hi po cam po (CA1), cuer po es tria do, cor te za y nú cleos del ra fe. La ubi ca ción pre si náp - ti ca, a ni vel del ter mi nal, es res pon sa ble de re gu lar la dis po ni bi li - dad del neu ro trans mi sor en la hen di du ra si náp ti ca a tra vés de un me ca nis mo de feed back ne ga ti vo en el con trol de la li be ra ción del neu ro trans mi sor. Pre sen te en ra tas. 5-HT 1D : es pre y post si náp ti co; se en cuen tra en hi po cam po, cuer - po es tria do y amíg da la. Pre sen te en hu ma nos y no en ra tas. 5-HT 1E : es post si náp ti co; se en cuen tra en amíg da la, cau da do y pu ta men. 5-HT 1F : es post si náp ti co; se en cuen tra en cor te za ce re bral (8). En de pre sión los es tu dios efec tua dos pre sen tan re sul ta dos con - tra dic to rios: • Dis mi nu ción en el nú me ro de si tios de unión al re cep tor en PSICOFARMACOLOGÍA // 7
