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1 - EM Ylarri - Diciembre 2003

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Inhibición de la absorción del colesterol en el manejo de la hipercolesterolemia: Efecto de las 2 - azetidinonas

1 - EM Ylarri - Diciembre

LO CLÁSICO Y LO NUEVO EN FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR. ANÁLISIS DE DROGAS. Inhibición de la absorción del colesterol en el manejo de la hipercolesterolemia: Efecto de las 2 - azetidinonas Dr.Ernesto Miguel Ylarri, Dr. Matías Igliki, Prof. Dr. Pedro Lipszyc 1ª Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Por el Grupo Universitario de Farmacología Cardiovascular. 1ª Cátedra de Farmacología. Universidad de Buenos Aires Miembros: Dr. Camilo Lis, Dr. Pablo Calabró, Eduardo Perez, Luciano Goldsman Correspondencia a Paraguay 2155, piso 15, (1025) o 1catfco@fmed.uba.ar y/o eylarri@coopenet.com.ar Introducción Los niveles de colesterol plasmáticos están determinados no solo por su síntesis hepática, sino también por su absorción intestinal (del proveniente de la dieta y del biliar) y su eliminación (remoción) del plasma. El aumento de los niveles plasmáticos de colesterol puede deberse a diversos factores como: w estilo de vida y comportamiento (dieta inadecuada y sedentarismo) w factores genéticos (mutaciones en los genes que regulan los niveles de lipoproteínas) w alteraciones metabólicas (diabetes, hipotiroidismo, etc.) que influyen sobre el metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas 1 . La hipercolesterolemia es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de enfermedad coronaria y de accidente cerebrovascular, que son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en muchos países, incluyendo el nuestro. Los niveles elevados de colesterol total (CT), del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y de la apolipoproteina B (Apo B), la mayor proteína constituyente del LDL-C, promueven el desarrollo de aterosclerosis. También promueve el desarrollo de aterosclerosis el colesterol unido a otras partículas lipoproteicas como: w las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C) w las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL-C) w y los remanentes de quilomicrones (QM) 2,3 Diversos estudios demostraron que la reducción del LDL-C con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril Coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa) -las estatinas- disminuye el número de eventos y la mortalidad por enfermedad coronaria, esta última hasta en un 30-40% 4,5,6,7,8,9,10,11 . Sin embargo el aumento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) puede justificar por sí sola la terapéutica en pacientes de alto riesgo aún con LDL-C normal, logrando una reducción de la mortalidad del 20-35% 12 . Por otro lado, hay casos especiales como la hipercolesterolemia familiar homo y heterocigótica, con tendencia a la enfermedad coronaria precoz y al incremento de los niveles de colesterol particularmente refractarios a la terapéutica convencional 13 . Finalmente, la hipertrigliceridemia que es un componente importante del síndrome metabólico, junto con la resistencia a la insulina, la obesidad y la hipertensión, con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular 14 . En estos casos, es controvertido que el aumento de los niveles de triglicéridos (TG) en plasma sean los responsables. Principalmente lo serían el aumento de LDL pequeñas y densas (deplecionadas de lípidos) y la disminución de los niveles de HDL-C, aún con colesterol normal 15 . Niveles óptimos de colesterol plasmático: lo ideal y lo real Las guías del ATP III 16 definen como valores deseables: w CT menor a 200 mg/dl w un valor de HDL-C "elevado" como aquel superior a los 60 mg/dl w y un nivel "óptimo" de LDL-C de menos de 100 mg/dl Éste último valor es el que se debería lograr en los pacientes con enfermedad coronaria o sus equivalentes (prevención secundaria), mientras que podría aceptarse un valor entre 100 y 129 mg/dl en aquellos pacientes con 2 o más factores de riesgo y de 130 a 159 en los individuos con 1 o ningún factor de riesgo (prevención primaria). Por su parte, las guías europeas aconsejan un nivel de LDL-C a alcanzar en los pacientes de alto riesgo de 115 mg/dl 17 . No obstante estas claras recomendaciones, existe un número muy elevado de pacientes en la práctica diaria que no alcanza estas metas, a diferencia de lo observado en los ensayos clínicos controlados que dieron origen a las antedichas recomendaciones 18,19 . Los pacientes de alto riesgo y los que presentan enfermedad coronaria, son los que menos alcanzan las metas con porcentajes del 37 y 18% respectivamente 20 . Los motivos son diversos, pero estas faltas de logros ocurren a pesar de un incremento del consumo de drogas hipolipemiantes, especialmente estatinas 21 . También, como es esperable, los pacientes con niveles más elevados de LDL-C son los que menos logran las metas, aún con incremento escalonado de las dosis de aquellas 22 . Las causas probables de esta falta de control serían: w la subutilización de estatinas w el uso de dosis inadecuadas w la no utilización de combinaciones por riesgo de toxicidad e intolerancia w la selección de estatinas de "baja eficacia" 23 También se ha descripto un fenómeno de "escape" a las estatinas que refiere a un incremento progresivo de los niveles de LDL-C luego de utilizarlas durante un período prolongado 22 . Esto se debería a falta de adherencia al tratamiento, a las recomendaciones dietéticas u otros mecanismos como la inducción del Citocromo P-450 o a otros aún no descubiertos. Otras causas que pueden llevar al control inadecuado de la hipercolesterolemia son: la falta de corrección de otros factores de riesgo, particularmente la obesidad y el sedentarismo o el diagnóstico inadecuado del trastorno lipídico como la presencia de formas familiares homo o heterocigóticas de hipercolesterolemia. La tendencia de los médicos a tratar las enfermedades agudas más que a dirigir su atención y su tiempo a la prevención, pueden ser un factor significativo para este manejo subóptimo de las anormalidades de los lípidos 24 . Existen diversas maneras de lograr una reducción significativa de los niveles de colesterol 25 . farmacologíacardiovascular | diciembre 2003 | 21

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