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10 - EJ Zaidel - Agosto de 20

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Abordaje farmacológico de la fibrilación auricular desde su fisiopatología

TABLA 1 Objetivos

TABLA 1 Objetivos del tratamiento de la fibrilación auricular Control de la frecuencia Control de ritmo Prevención de los eventos tromboembólicos Prevención de la aparición de FA: evita el remodelado adverso tente) o regresa y desaparece continuamente (FA paroxística o recurrente). La FA crónica involucra los subtipos persistente y paroxística, así como la evolución natural de ambas, la FA permanente. Existen diversos tratamientos para la FA crónica. El tratamiento quirúrgico (ablación de foco arritmógeno) se realiza selectivamente. El tratamiento farmacológico incluye no sólo antiarrítmicos para cardiovertirla o evitar su recurrencia, sino también fármacos para controlar el pasaje de estímulos hacia el ventrículo, así como anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios pues el flujo turbulento que genera la fibrilación auricular predispone a la formación de trombos intramurales (Tabla 1). En este artículo se presentará una revisión de los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la génesis de la fibrilación auricular y el abordaje farmacológico, y una descripción de algunas nuevas intervenciones útiles para conservar el ritmo sinusal. Mecanismos fisiopatológicos de la fibrilación auricular Aumento del automatismo Las células del tejido de conducción atrial poseen receptores autonómicos, entre ellos predominan los receptores beta 1 adrenérgicos. En ciertas situaciones, como el hipertiroidismo, el estrés, los posoperatorios, la activación del sistema nervioso simpático lleva a la liberación masiva de adrenalina y noradrenalina, que al actuar sobre los receptores mencionados, pueden aumentar la pendiente de fase 4 del potencial de acción (despolarización diastólica espontánea). Esto conduce a la aparición de múltiples focos ectópicos auriculares, predisponiendo a la FA. En estas situaciones clínicas los betabloqueantes clásicos como el propranolol son de elección, ya que tras su administración es posible el pasaje hacia el ritmo sinusal. Focos de reentrada En las venas pulmonares superiores pueden encontrarse circuitos de reentrada capaces de generar estímulos que se propagan hacia las aurículas en forma aleatoria, en pacientes sin cardiopatía estructural. A este tipo de FA se suele denominar “lone atrial fibrillation” o FA solitaria. Estos pacientes pueden retornar a su ritmo sinusal en forma espontánea, pero muchas veces requieren algún tratamiento y éste suele ser efectivo. Entre las alternativas farmacológicas en este subgrupo de pacientes, se priorizan los antiarrítmicos que prolongan la duración del período refractario efectivo, mediante el bloqueo de canales de potasio, como los antiarrítmicos del grupo III de la clasificación de Vaughan Williams, tanto clásicos (amiodarona) como modernos (ibutilida, dofetilida, dronedarona). Otra opción terapéutica para este subtipo de FA es el aislamiento eléctrico de los focos de reentrada, mediante ablación por radiofrecuencia en las venas pulmonares. Alteración estructural auricular por valvulopatías Una vez dilatada y deformada la aurícula en el contexto de valvulopatías crónicas, en especial valvulopatía mitral, es prácticamente imposible revertir la fibrilación a un ritmo sinusal, y mantenerlo. Además, existe en estos pacientes un mayor riesgo de complicaciones embólicas, por tal razón en los casos de dilatación y deformación auricular el tratamiento debe estar dirigido a controlar la frecuencia mediante los fármacos clásicos, como los betabloqueantes, los bloqueantes cálcicos o la digoxina. La elección de cada uno de los fármacos para el control de la frecuencia se dará de acuerdo con la situación clínica concomitante. También se deben evitar las embolias, ya sea mediante la anticoagulación con agentes clásicos como los warfarínicos o nuevos anticoagulantes como el dabigatrán. Una alternativa creciente es la de recurrir a técnicas quirúrgicas como la resección de las orejuelas o el cierre por vía percutánea de la orejuela izquierda (recordemos que la orejuela es el sitio donde se genera el 90 % de los trombos auriculares). Remodelado adverso Recientemente fueron descubiertos mecanismos, tanto a nivel molecular como anatómico, vinculados a la patogénesis de la fibrilación auricular. Cualquier cambio permanente en la estructura o la función auricular constituirá un “remodelado”. Se sabe que, cuanto más tiempo lleva la aurícula fibrilada, menor es la tasa de reversión a ritmo sinusal (la FA genera FA en una especie de “círculo vicioso”). Sin embargo, los mecanismos moleculares involucrados no fueron comprendidos claramente hasta la actualidad. Sobre esta base, se propusieron tres principales mecanismos de retroalimentación positiva que llevarían a una perpetuación de la arritmia: contráctil, eléctrico y estructural. Éstos predisponen a la aparición de focos ectópicos y reentrada, responsables principales del mantenimiento de la fibrilación auricular. A continuación se describen las vías involucradas: 1. Remodelado eléctrico: las altas frecuencias auriculares presentes en la FA, generalmente a más de 300 ciclos por minuto, conllevan una sobrecarga de calcio intracelular, el cual no puede retornar al retículo sarcoplásmico. Este aumento de calcio, además de inactivar las corrientes cálcicas I CaL , disminuye a largo plazo a nivel génico la expresión proteica de canales potásicos involucrados en la repolarización, como el I TO y el Ik 1 . Como consecuencia, disminuye la 8 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 10 | Agosto de 2010 duración del potencial de acción, la amplitud de onda auricular, y se generan así circuitos de reentrada (Figura 1). También se halló que en este mecanismo están involucradas las alteraciones autonómicas (vagotonía y aumento del sistema nervioso simpático). Entre los más modernos mecanismos relacionados con la remodelación eléctrica, la expresión selectiva de corrientes If en ciertas zonas de la aurícula izquierda parece presentar otra teoría en la génesis y el mantenimiento de la FA, sobre todo la FA focal, y abre una línea de investigación acerca del papel de los inhibidores de esta corriente, como la ivabradina. 2. Remodelado contráctil: las mismas modificaciones en el calcio intracelular mencionadas llevan a un “atontamiento” (stunning) de la aurícula, la cual, si bien tras una cardioversión eléctrica o farmacológica puede recuperar el ritmo sinusal electrocardiográfico, no produce una contracción activa. El mecanismo propuesto para el mantenimiento de este tipo de remodelado involucra un posterior aumento en la distensión, con dilatación auricular y estiramiento de los miocardiocitos (atrial stretch). Este estiramiento auricular activa corrientes iónicas que perpetuarían el ciclo (Figura 2). 3. Remodelado estructural: se debería a las modificaciones en la matríz extracelular, principalmente fibrosis por aumento en la producción de colágeno. Existen varios mediadores FIGURA 1 Remodelado eléctrico (ver descripción en el texto) Ik1 e ITO: canales de potasio. DPA: duración del potencial de acción Reentrada DPA FIGURA 2 Canales iónicos FA Expresión de Ik1, ITO Remodelado contráctil (ver descripción en el texto) Distensión FA Contractilidad Ca++ intracelular Corriente de Ca++ FIGURA 3 Remodelado estructural (ver descripción en el texto) Fibrosis Colágeno JAK/STAT MAPK FA Renina Angiotensina II Endotelia-1 capaces de activar la síntesis de colágeno como los factores de crecimiento transformante (TGF-b), derivado de plaquetas (PDGF) y del tejido conectivo (CTGF). Otro mediador es la angiotensina II: mediante la estimulación de su receptor AT1, dos principales vías intracelulares de señalización que promoverían la fibrosis, por un lado, la de JAK/STAT – NFκB, y, por otro lado, la estimulación de endotelina-1, la cual vía MAPK también participa en la formación de colágeno (Figura 3). La situaciones clínicas en las que se encuentra activado el sistema renina angiotensina aldosterona son varias, entre ellas la insuficiencia cardíaca, la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica y otras miocardiopatías. Estrategias farmacológicas Evitar el remodelado auricular: papel de la inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona en la FA Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina: sobre la base de los mecanismos fisiopatológicos mencionados, se intentó extrapolar estos hallazgos a la terapéutica. En un subestudio del SOLVD trial, el uso del IECA enalapril demostró reducir en hasta un 78 % el riesgo de FA. Posteriormente se realizaron estudios prospectivos como el TRACE, donde se evidenció una reducción del 45 % en la incidencia de FA en pacientes con miocardiopatía isquémico-necrótica. En un estudio reciente en pacientes normotensos, el ramipril demostró ser efectivo para prevenir la recurrencia en pacientes con FA solitaria. Bloqueantes del receptor de angiotensina II: el losartán, comparado con betabloqueantes, ha demostrado disminuir la incidencia de FA en pacientes hipertensos, en un análisis del estudio LIFE. Similares resultados se observaron en el estudio Val-HeFT con valsartán, y en el CHARM con candesartán. El irbesartán parece prevenir la recurrencia de FA. Un estudio multicéntrico reciente (GISSI 2) no mostró beneficios con valsartán. En distintos metaanálisis de IECA y ARA II se observó una disminución en la incidencia de FA aproximadamente del 28 Editorial Sciens | 9

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