10 - LM Zieher - Octubre 2001

Tam bién com pro ba ron

Tam bién com pro ba ron que los pro ce sos de re ten ción de me mo ria pa ra las ta reas de apren di za je evi ta to rio del es trés (avoi dan ce) fue - ron sig ni fi ca ti va men te me no res lue go de la ad mi nis tra ción de flu ma - ze nil, un fár ma co an ta go nis ta es pe cí fi co de los re cep to res ben zo dia - ce pí ni cos. Es de cir que el ani mal de la bo ra to rio, con la ad mi nis tra - ción del an ta go nis ta de ja ba de re te ner en su me mo ria las con duc tas evi ta ti vas que le per mi tían es ca par al es trés. Es da ble pen sar, en ton ces, que los di fe ren tes pro ce di mien tos con - duc tua les o psi co te rá pi cos que pre vie nen la per cep ción o ela bo ra - ción (pro ce sa mien to) de nue vos fac to res, en dó ge nos o exó ge nos, ge - ne ra do res de tras tor nos psi co pa to ló gi cos, o que mo di fi can los ya exis ten tes de ben, ne ce sa ria e ine lu di ble men te, trans du cir se en cam bios o al te ra cio nes bio ló gi cas. Con lo cual se con ce de sus tra to bio ló gi co a los re sul ta dos de la psi co te ra pia, en con tra de la su po si - ción, no por di fun di da me nos equi vo ca da, de que só lo los tra ta mien - tos far ma co ló gi cos son "bio ló gi cos". En es te sen ti do, re sal ta mos que el me ca nis mo de ac ción en las te - ra pias far ma co ló gi cas ope ra des de lo mo le cu lar ha cia lo con duc tual (Fi gu ra 1); mien tras que en las psi co te ra pias el pro ce so ocu rre en sen ti do in ver so: des de lo con duc tual y su ex pe rien cia sub je ti va, has - ta los cam bios ge ne ra dos a ni vel mo le cu lar, pa san do por los ni ve les cog nos ci ti vo y neu ro fi sio ló gi co. NIVEL MOLECULAR Com pren de la in te rac ción dro ga-re cep tor, es to es la unión del fár - ma co a sus blan cos (tar gets) mo le cu la res y las pro pie da des emer - gen tes de ri va das. Los cam bios ge ne ra dos de ma ne ra rá pi da (ac ción) se tra du cen en res pues tas de ti po adap ta ti vo por lo cual in vo lu cran cam bios de la neu ro plas ti ci dad que pue den ocu rrir en dis tin tos ni - ve les: up o down re gu la tion de si tios re cep to res, cam bios en se gun - dos men sa je ros, ac ti va ción de fac to res de trans crip ción y even tos ge nó mi cos re la cio na dos co mo la sín te sis de neu ro tro fi nas y sus re - cep to res que se tra du cen fi nal men te en cam bios es truc tu ra les en neu ro nas hi po cam pa les, se ro to nér gi cas, et cé te ra, con au men to de la ex ten sión y ra mi fi ca ción de los ár bo les den drí ti cos, de sus es pi nas y de la con for ma ción de cir cui tos lo ca les de pro ce sa mien to. Des cu bri mien tos re cien tes su gie ren que la me di ca ción an ti de pre si - va y las te ra pias elec tro con vul si vas ac túan por me dio del in cre men - to en la pro duc ción de los fac to res neu ro tró fi cos pro pios del ce re - bro. Ja cobs y su gru po de la Prin ce ton Uni ver sity en cuen tran por úl - ti mo, un in cre men to en la neu ro gé ne sis hi po cam pal con au men tos en tre el 35 y el 40% en neu ro nas de neo for ma ción lue go de 21 días de tra ta mien to con IRSS en ra tas y del 50 al 60% lue go de tres se - sio nes de TEC. Al es ta ble cer se, por es tos me ca nis mos, cir cui tos nue vos de pro ce sa - mien to me jo ra el fun cio na mien to (ni vel neu ro fi sio ló gi co), el pro ce - sa mien to sis té mi co (en el ni vel cog nos ci ti vo) y apa re cen cam bios con duc tua les evi den cia dos en la ma yo ría de los in di ca do res clí ni cos (ni vel psi co ló gi co) y de la con duc ta de la per so na (ni vel so cio ló gi co). Por otra par te, con si de ran do la fi sio pa to lo gía de la de pre sión en el ni vel de los fac to res neu ro tró fi cos y su ex pre sión gé ni ca se con ce de sus tra to a los me ca nis mos por los cua les la re pe ti ción de epi so dios de es trés o de pre sión ge ne ran le sio nes que in cre men tan la vul ne ra - bi li dad a la re cu rren cia de nue vos epi so dios. Efec tos adap ta ti vos a ni vel neu roen dó cri no se tra du cen en la up-re - gu la tion de re cep to res a glu co cor ti coi des (GR) lue go del tra ta mien - to con an ti de pre si vos, lo que al nor ma li zar el me ca nis mo ne ga ti vo de re troa li men ta ción (su pre sión a la de xa me ta so na) pro du cen un des cen so de los ni ve les au men ta dos de cor ti sol, ACTH y CRH con nor ma li za ción del eje hi po tá la mo-pi tui ta rio-adre nal. NIVEL NEUROFISIOLOGICO Co rres pon de a las res pues tas a ni vel ce lu lar ge ne ra das por la ac ción mo le cu lar de los fár ma cos y sus res pec ti vas pro pie da des emer gen tes. En es te ni vel, la ac ción de los neu ro trans mi so res y los fac to res neu - ro tró fi cos se evi den cia en los cam bios o efec tos fi sio ló gi cos, en las des car gas (fi ring) de las neu ro nas de ori gen de la iner va ción ami nér - gi ca cen tral y en sus pro lon ga cio nes y ter mi na cio nes axó ni cas. Es tos cam bios se ma ni fies tan lue go en el pro ce sa mien to sis té mi co. De be te ner se muy en cuen ta que las neu ro nas pro ce san en se rie y en pa - ra le lo y que es te pro ce so, que es si mul tá neo, ge ne ra a su vez cam - bios tan to en el out put co mo en el in put de ca da ele men to neu ro nal. En ge ne ral, los efec tos agu dos o tem pra nos lle van a una dis mi nu - ción del fi ring de los nú cleos adre nér gi cos y se ro to nér gi cos cen tra - les con re duc ción de la sín te sis y el re cam bio neu ro nal de no ra dre - na li na (NA) y se ro to ni na (5-HT). En los tra ta mien tos pro lon ga dos, re tor na la fre cuen cia de las des car gas del lo cus coe ru leus a la nor - ma li dad y au men ta la des car ga de los neu ro trans mi so res por es tí mu - lo ner vio so. La ac ti vi dad rít mi ca de las cé lu las de ori gen de la iner va ción se ro - to nér gi ca (nú cleos del ra fe) tam bién se in cre men ta co mo con se - cuen cia de los efec tos a lar go pla zo por el me ca nis mo an tes des crip - to a ni vel mo le cu lar. Si se con si de ra que ca da neu ro na se ro to nér gi - ca del ra fe ge ne ra 500.000 va ri co si da des (o si tios de li be ra ción si - náp ti ca de se ro to ni na) am plia men te dis tri bui dos en to do el SNC y con má xi ma den si dad en el ce re bro lím bi co de pri ma tes, y que ca - da neu ro na de la cor te za pre fron tal re ci be no me nos de 200 va ri co - si da des se ro to nér gi cas, se com pren de el im por tan te pa pel trans mi - sor o mo du la dor que de sem pe ña la se ro to ni na en am plios vo lú me - nes del ce re bro. Tam bién, la ac ti vi dad rít mi ca se pro yec ta ha cia el nú cleo ac cum - bens don de mo du la la li be ra ción de do pa mi na (DA) y ge ne ra la ac - ti va ción de un cir cui to de re com pen sa que con fie re pro pie da des pla - cen te ras a las ex pe rien cias mo to ras o psí qui cas. To do ello, uni do (bin ding) por las ac ti vi da des elec tro fi sio ló gi cas pro pias de las on das de al ta fre cuen cia que, se cree, in ter vie nen en el pro ce sa mien to de la con cien cia re fle xi va. Los an ti de pre si vos, sean in hi bi do res es pe cí - fi cos de la re cap ta ción de se ro to ni na, co mo los in hi bi do res de la MAO y las te ra pias de ti po elec tro con vul si vo, al in cre men tar la pro - duc ción y li be ra ción de se ro to ni na, el cre ci mien to y di fe ren cia ción de las pro yec cio nes den drí ti cas y sus es pi nas, y ac tuan do a tra vés de es te sis te ma in te gra dor pro mue ven la me jo ría del es ta do de con - cien cia re fle xi va vin cu la do con el pro ce sa mien to de la emo ción y del es ta do afec ti vo. NIVEL COGNOSCITIVO El pro ce sa mien to de la in for ma ción por los cir cui tos ami nér gi cos y las neu ro nas pro duc to ras de CRH se ex pre san en cam bios adap - ta ti vos de con duc ta (cen tra les) y me ca nis mos pe ri fé ri cos de adap - ta ción (glu co cor ti coi des, ca te co la mi nas), los que se va lo ran co mo even tos psi co ló gi cos y so má ti cos. Los cir cui tos ci ta dos an te rior men te es ta ble cen vin cu la ción en tre in puts es tre san tes de ori gen en dó ge no (por exa ge ra das y con tra - pro du cen tes reac cio nes de fen si vas) o de ori gen exó ge no, que se ex pre san (out put) en pro fun dos cam bios del es ta do tí mi co, con de pre sión o an gus tia. La mo di fi ca ción cua li o cuan ti ta ti va que los an ti de pre si vos ejer cen en di chos sis te mas lle van a en fren tar (to co pe) con ma yor efi ca cia el es trés cró ni ca men te re pe ti do. Esa ca - pa ci dad de en fren tar o adap tar se me jor al es trés (co ping be ha - viour) se ría el me ca nis mo cog nos ci ti vo bá si co de ac ción de la me - di ca ción an ti de pre si va. Los mo de los ani ma les de de pre sión, far - ma co ló gi cos o con duc tua les, han con tri bui do –y lo si guen ha cien - do– a las in ves ti ga cio nes so bre los me ca nis mos de ac ción de las dro gas an ti de pre si vas. Lue go de la ad mi nis tra ción cró ni ca, los an - ti de pre si vos pro du cen múl ti ples cam bios en di ver sos sis te mas neu ro na les. En el in ten to de es ta ble cer el sig ni fi ca do fun cio nal de es tos cam bios, de be te ner se en cuen ta la in ca pa ci dad de las dro - gas an ti de pre si vas pa ra ele var el to no hu mo ral en las per so nas no de pri mi das, lo que cons ti tu ye un apo yo adi cio nal a lo ex pues to an - te rior men te so bre el he cho de que la me di ca ción só lo ac túa so bre la reac ción pro pia del or ga nis mo. Só lo re sul tan apli ca bles, en es te sen ti do, aque llos mo de los ani ma - les que man tie nen las con di cio nes anor ma les pro vo ca do ras del cua dro, du ran te los pe río dos ex ten sos ne ce sa rios pa ra eva luar los efec tos cró ni cos de los fár ma cos an ti de pre si vos. Só lo al gu nos de 12 // PSICOFARMACOLOGÍA

los mo de los ani ma les cum plen con ta les re qui si tos, en tre otros, los de de ses pe ran za ad qui ri da (lear ned hel pess ness). Se ha pro gre sa do po co en el de sa rro llo de an ti de pre si vos que mues tren per fi les far ma co ló gi cos es pe cí fi cos pa ra el tra ta mien to de gru pos par ti cu la res de pa cien tes. Es to, en bue na par te, se ex - pli ca por que la es pe ci fi ci dad só lo co rres pon de al even to ini cial ga - ti lla do por el fár ma co de acuer do con su me ca nis mo pri ma rio de ac ción (blo queo de la cap ta ción neu ro nal, in hi bi ción de la MAO, et cé te ra). Por el con tra rio, lue go del tra ta mien to cró ni co, la ma yor par te de las evi den cias in di ca que la es pe ci fi ci dad far ma co ló gi ca se pier de, ya que los even tos a ni vel ce lu lar pa re cen uni fi car se o con fluir en las mis mas vías o efec to res fi na les. Las im pli can cias de ri va das de es te con cep to se apli can tan to a la in ter pre ta ción fi sio pa to ló gi ca co mo al diag nós ti co, el pro nós ti co y el tra ta mien to de los cua dros de pre si vos. NIVEL PSICOLOGICO, SU EVALUACION CLINICA Los cambios en el procesamiento de la información por el SNC inducidos por la terapéutica antidepresiva se expresan (emergen) a nivel psicológico como cambios subjetivos que pueden evaluarse objetivamente en escalas de depresión como las de Hamilton, Montgomery Asberg (MADRS), Beck, etcétera. Los cambios se expresan también en el nivel somático, dado el papel fundamental que cumple el SNC en la regulación de las funciones corporales viscerales y de los subsistemas de menor nivel. NIVEL SOCIOLOGICO Las al te ra cio nes con duc tua les se ex pre san, a su vez, en la in te rre la - ción (en los dos sen ti dos) del pa cien te de pre si vo con su en tor no so - cial. Las par ti cu la ri da des de las si tua cio nes fa mi lia res, la bo ra les, ins ti tu cio na les y de ín do le so cio cul tu ral pue den ope rar en los dos sen ti dos, con lo que re sul ta po si ble, en ton ces, que ac túen co mo fac - to res de pre só ge nos o, por el con tra rio, que al en ca rar el tra ta mien - to an ti de pre si vo, ope ren co mo ele men tos fa vo re ce do res de la re cu - pe ra ción. Así, al cam biar la re la ción con las con di cio nes des fa vo ra bles del en - tor no y su re per cu sión so bre el psi quis mo, me jo ra el pro ce sa mien to de los fac to res es tre san tes cu ya re pe ti ción cró ni ca for ma una de las ba ses de la en fer me dad afec ti va. La pro pie dad emer gen te del ni vel psi co ló gi co es la con duc ta. A su vez, las pro pie da des emer gen tes del ni vel so cio ló gi co (lo so cio - cul tu ral, lo eco nó mi co, lo eco ló gi co, et cé te ra) cum plen un pa pel re - le van te tan to en la gé ne sis del cua dro de pre si vo, co mo en las ten ta - ti vas te ra péu ti cas pa ra su co rrec ción. De es te mo do pue de en ten der - se que en las de pre sio nes de ba se eco ló gi ca (de pre sión es ta cio nal: win ter de pres sion) los me dios que tien den a co rre gir o a mo di fi car el pro ce sa mien to de esos fac to res, ta les co mo la lu mi no te ra pia o la ad mi nis tra ción de be ta-blo quean tes (pro pra no lol) de cor ta vi da me - dia a las 5.30 - 6.00 a.m. pa ra ade lan tar el des cen so de la me la to - ni na que acom pa ña el ama ne cer, pue dan ejer cer un im por tan te pa - pel en el tra ta mien to exi to so de esas con di cio nes. Enfoque Bio-psico-social Así co mo el en fo que en ni ve les per mi te com pren der el me ca nis mo de ac ción de los agen tes an ti de pre si vos des de su pri me ra ac ción (mo le cu lar) has ta la ex pre sión en el ni vel clí ni co y so cial, los fac to - res "de pre só ge nos" pue den, por un me ca nis mo se cuen cial in ver so, ac tuar des de cual quie ra de es tos ni ve les pa ra in du cir cam bios a ni - vel mo le cu lar, en los di ver sos pro ce sos que ca rac te ri zan la neu ro - trans mi sión ami nér gi ca; o cam bios neu roen dó cri nos con ex pre sión en el eje CRH-ACTH-cor ti sol (eje HPA o del es trés), que re per cu ten en el tro fis mo neu ro nal al igual que los cam bios ge ne ra dos en la ac - ti vi dad de los fac to res neu ro tró fi cos, tan to de los li gan dos, co mo de sus si tios re cep to res y que se tra du cen en el de sa rro llo y man te ni - mien to de las pro yec cio nes den drí ti cas y sus es pi nas. Se con clu ye en que el me ca nis mo de ac ción de los an ti de pre si vos de - be in te grar se en un mo de lo sis té mi co que en ca ra al hom bre co mo una en ti dad biop si co so cial. El en fo que mul ti ni vel per mi te la in te gra - ción ra cio nal en tre las te ra pias y sus di fe ren tes mo dos de ac ce so: lo bio ló gi co, pun to ini cial de ac ción de la me di ca ción an ti de pre si va; lo psi co di ná mi co, es de cir las psi co te ra pias en sus di ver sas téc ni cas; y lo so cial, el en tor no fa mi liar, la bo ral, ins ti tu cio nal y so cio cul tu ral del pa cien te de pre si vo y la ne ce si dad de su co rrec ta in ser ción al mis mo. La integración Sistema Nervioso • Cuerpo • Entorno En el modelaje de los sistemas computacionales del tipo "neural" se consideran los siguientes niveles de jerarquías en la estructura y función del sistema nervioso central (SNC) (Figura 2): FI GU RA 2 LOS NIVELES DE PROCESAMIENTO EN EL SNC CONFORMANDO UN VERDADERO ÁRBOL DE PROCESAMIENTO: MICROCIRCUITOS NEURALES, CIRCUITOS LOCALES, CIRCUITOS ASOCIATIVOS Y SNC. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL • CIRCUITOS ASOCIATIVOS • CIRCUITOS LOCALES • NEURONAS • ARBOLES DENDRITICOS • MICROCIRCUITOS NEURONALES • SINAPSIS • MOLECULAS De Haykin Simon: "Neural Networks". Mac Master University, Hamilton, Ontario, Canada. Eds: Simon & Schuster / A Viacom Company, 1999, USA. Se de be des ta car en es te es que ma, ope ra ti vo pa ra los di se ña do res de sis te mas com pu ta cio na les, el rol fun da men tal de los sis te mas lo - ca les o es pa cial men te res trin gi dos: si nap sis y es truc tu ras post si náp - ti cas que con for man mi cro cir cui tos que a su vez se re la cio nan con los ár bo les den drí ti cos de otras neu ro nas pa ra con for mar cir cui tos lo ca les. Es to ejem pli fi ca muy bien el he cho de que exis ten sis te mas den tro de ca da ni vel de pro ce sa mien to pa ra fi nal men te con for mar el "su per sis te ma" in te gra dor (SNC), es to es, el ce re bro. Has ta aquí, el sis te ma es ope ra ti vo en ten di do co mo uni dad de pro - ce sa mien to cen tral que usa se ña les in gre san tes (in puts) tan to del en tor no co mo del es ta do in ter no del or ga nis mo pa ra pla ni fi car con - duc tas que egre san (out puts) co mo co man dos mo to res pa ra la eje - cu ción de los pla nes (Fi gu ra 3 A). Pe ro las con duc tas adap ta ti vas, es to es, aque llas con duc tas que per mi ten in cre men tar la su per vi - ven cia del ani mal y su re pro duc ción (es pe cie) no pue den que dar res trin gi das a un en fo que pri ma rio en el SNC (A) si no que de ben ne - ce sa ria men te in vo lu crar las in te rac cio nes en tre el SNC, el cuer po y el en tor no. Por un la do, el pre pro ce sa mien to sen so rial y el post pro - ce sa mien to mo tor (B) "fil tran" tan to los in gre sos co mo los egre sos de in for ma ción al SNC. Pe ro ade más, la coe vo lu ción y el co de sa rro llo del SNC y de la pe ri fe ria (cuer po) per mi ten que am bos "en ca jen" y se com ple men ten (C). La con for ma ción de las es truc tu ras PSICOFARMACOLOGÍA // 13