10 - M Zorrilla Zubilete - Octubre 2001

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Aspectos farmacogenómicos de las enfermedades psiquiátricas

10 - M Zorrilla Zubilete - Octubre

Aspectos farmacogenómicos de las enfermedades psiquiátricas LIC. MARIA ZORRILLA ZUBILETE Lic. en Ciencias Biológicas. Be ca ria de Per fec cio na mien to del Con se jo Na cio nal de In ves ti ga cio nes Cien tí fi cas y Téc ni cas. Je fa de Tra ba jos Prác ti cos, 1ª Cá te dra de Far ma co lo gía, Fa - cul tad de Me di ci na, UBA. e-mail: zo rri lla@f me d.u ba.ar Re su men La re gu la ción de la ex pre sión de ge nes por se ña les ex tra ce lu la res es un me ca nis mo fun da men tal en el de sa rro llo, ho meos ta sis y adap ta - ción al me dio. La far ma co te ra pia ha de sa rro lla do fár ma cos que tie nen co mo blan - co aque llas mo lé cu las al te ra das en un es ta do pa to ló gi co. Sin em bar - go, a ni vel po bla cio nal las mo lé cu las par ti ci pan tes en las vías de se - ña li za ción pre sen tan va rias iso for mas po si bles. Es de cir que un gen pue de en con trar se al ta men te con ser va do o pue de pre sen tar un al to gra do de po li mor fis mo. Por otra par te, se sa be que di fe ren tes in di vi duos no res pon den de ma ne ra si mi lar a un mis mo tra ta mien to. Es ta va ria ción en la res - pues ta es, en par te, de bi da a las pe que ñas di fe ren cias que exis ten en tre los in di vi duos con res pec to a su com po si ción ge né ti ca. La far ma co ge no mia es la uti li za ción de la in for ma ción ge né ti ca de un in di vi duo pa ra es tu diar el efec to de una dro ga, y con ello po der pre de cir la res pues ta del pa cien te al tra ta mien to a esa dro ga. Ideal - men te se po dría pen sar que la far ma co ge no mia se ría de gran va lor en me di ci na con el de sa rro llo de dro gas efec ti vas adap ta das a los sín to mas in di vi dua les co mo con se cuen cia del em pleo de he rra mien - tas de diag nós ti co ge né ti co. Los es tu dios far ma co ge né ti cos de en fer me da des psi quia tri cas ad - quie ren hoy una im por tan cia te ra péu ti ca da do que se ha en con tra - do un con si de ra ble po li mor fis mo en tre es tos pa cien tes y su con se - cuen te res pues ta clí ni ca. El pro pó si to de los en sa yos far ma co ge né ti cos clí ni cos es tá en dis tin - guir en tre di chos pa cien tes quie nes son más o me nos res pon de do - res a de ter mi na da dro ga, o con tra ria men te, quie nes es tán más en ries go de su frir even tos ad ver sos. Con es ta in for ma ción, se po dría ele gir una far ma co te ra pia que pue da ma xi mi zar la efi ca cia en el tra - ta mien to, mi ni mi zan do los ries gos re fe ren tes a reac cio nes ad ver sas, im pli can do es to un me jor co cien te be ne fi cio /ries go. Pa la bras cla ve Re gu la ción de ge nes • Far ma co te ra pia • Far ma co ge no mia • Es qui - zo fre nia • De sór de nes Afec ti vos. In tro duc ción Los sis te mas de se ña li za ción bio ló gi cos se pue den en ten der a múl - ti ples ni ve les: mo le cu lar, ce lu lar, ti su lar, or gá ni co, en tre in di vi duos y am bien tal. Se po dría pen sar en el tér mi no se ña li za ción pa ra des - cri bir des de una sen ci lla in te rac ción de mo lé cu las sim ples has ta in - te rac cio nes en tre es pe cies en un sis te ma bio ló gi co. Pa ra ana li zar la com ple ji dad de di chos sis te mas de se ña li za ción a ni vel mo le cu lar e in tra ce lu lar, se de ben te ner en cuen ta con cep tos bio quí mi cos, de bio lo gía ce lu lar y mo le cu lar, de fi sio lo gía y tam bién de ma te má ti cas pa ra po der apli car los mé to dos de si mu la ción. Las re des de se ña li za ción bio ló gi cas po seen mu chos de los si guien tes atri bu tos: en sam bla do di ná mi co, tras lo ca ción, de gra da ción y ca na - li za ción de reac cio nes quí mi cas. To das es tas fun cio nes ocu rren si - mul tá nea men te y ca da com po nen te del sis te ma par ti ci pa en di fe - ren tes ac ti vi da des. Una ma ne ra de co men zar a en ten der di cha com ple ji dad es con cep - tua li zar un sim ple pa so de se ña li za ción y lue go ir agre gan do los com po nen tes. De es ta for ma ir au men tan do la com ple ji dad del sis - te ma a es tu diar. La des crip ción de un sis te ma sim ple se ría pen sar en un sis te ma ho - mo gé neo ce lu lar en don de to das las mo lé cu las tie nen igual ac ce so unas a otras. Exis ti ría una mo lé cu la en el ex te rior que in te rac tua ría con otra mo lé cu la en la su per fi cie ce lu lar pa ra trans fe rir la in for ma - ción des de el ex te rior al in te rior de la cé lu la a tra vés de un efec tor. Es ta sim pli fi ca ción no pue de ex pli car un sis te ma bio ló gi co, da do que se sa be que exis ten va rias iso for mas po si bles pa ra ca da una de las mo lé cu las in vo lu cra das, y a su vez, al gu nas de es tas mo lé cu las su fren mo di fi ca cio nes quí mi cas y de gra da cio nes. Ade más, se de be te ner en cuen ta que en una cé lu la eu ca rion te exis te una com par ti - men ta li za ción (mem bra na nu clear) que ge ne ra un nue vo ni vel de com ple ji dad en las vías de se ña li za ción. Den tro de la cé lu la las se ña les en los di fe ren tes com par ti men tos no tra ba jan ais la da men te si no que for man ca mi nos o vías de se ña li za - ción que mu chas ve ces con flu yen en la re gu la ción de la ex pre sión de un mis mo gen. Es to se pue de ob ser var en la fi gu ra 1, don de se es que ma ti zan cua tro vías de se ña li za ción en la re gión post-si náp ti - ca de una neu ro na. Es tos ca mi nos in clu yen com po nen tes que se pue den tras lo car des de la mem bra na plas má ti ca al ci to plas ma y des de el ci to plas ma al nú cleo. La res pues ta de una neu ro na a los neu ro tras mi so res es tá de ter mi na - da por un com ple jo de re cep to res que son ca pa ces de trans du cir la se ñal des de el ex te rior al in te rior ce lu lar uti li zan do en zi mas, ca na - les ió ni cos, pro teí nas del ci toes que le to y fac to res de trans crip ción que por úl ti mo me dian el efec to cau sa do por es tos neu ro tras mi so - res. El pa so ini cial de es tos sis te mas es el im pac to de una se ñal so - bre la mem bra na neu ro nal que ge ne ra o ac ti va un se gun do men sa je - ro en el in te rior ce lu lar. Es tos se gun dos men sa je ros ac ti van a va rias pro teí nas (in clu yen do pro teí nas ki na sas) que ac túan co mo ter ce ros men sa je ros en el in te rior del nú cleo y que mo di fi can el pro ce so GLOSARIO TRAS LO CA CION Al te ra ción de una es truc tu ra (ADN o pro teí na) de una for ma a otra. DE GRA DA CION Trans for ma ción de una sus tan cia en otra con la pér di da o ga nan cia de ener gía me dia da por en zi mas. PRO TEI NAS KI NA SAS En zi mas ca pa ces de agre gar un gru po fos fa to a otra es truc - tu ra pro tei ca en un de ter mi na do re si duo ami noa cí di co (se- ri na, treo ni na o ti ro si na). De acuer do al ami noá ci do que fos fo ri le se en cuen tran las fa mi lias de Ki na sas: Se ri na- Treo ni na Ki na sa o Ti ro si na Ki na sa. GEN Es un frag men to de ADN que lle va la in for ma ción ne ce sa ria pa ra la ob ten ción de una ca de na po li pep tí di ca fun cio nal que pue de cum plir pro pie da des es truc tu ra les (for mar par te de una es truc tu ra pro tei ca) o re gu la to rias (re gu lar otras es - truc tu ras). ISO FOR MAS Una es truc tu ra pro tei ca pue de pre sen tar va rian tes en su se - cuen cia de ami noá ci dos (es truc tu ra pri ma ria), en sus unio - nes (es truc tu ra se cun da ria), en su ple ga mien to (es truc tu ra ter cia ria) o en su con for ma ción tri di men sio nal (es truc tu ra cua ter na ria: mo nó me ros, dí me ros, te trá me ros). To das es tas va rian tes se lla man iso for mas po si bles de esa es truc tu ra pro tei ca. Co mo ejem plo se pue de men cio nar la en zi ma Des - hi dro ge na sa Lác ti ca (DHL) que ca ta li za la con ver sión de pi - ru va to a lac ta to. La DHL es un te trá me ro que pue de es tar for - ma do por dos cla ses de su bu ni da des: M (que pre do mi na en mús cu lo) y H (que pre do mi na en el co ra zón). Hay cin co iso - for mas de la DHL que son re sul ta do de la com bi na ción de es - tas su bu ni da des (M y H). EN ZI MAS DE RES TRIC CION En zi mas que cor tan en se cuen cias o "mo ti vos" de ADN. Exis - ten en zi mas que cor tan do ble ca de na de ADN y otras que cor - tan sim ple ca de na de ADN. Son muy uti li za das en in ge nie ría ge né ti ca pa ra ar mar la se cuen cia de ADN de sea da. ALE LO En un or ga nis mo di ploi de, los ge nes se en cuen tran de a pa - res, ca da co pia de es te par se de no mi na ale lo. En ca da cro - mo so ma ho mó lo go exis te una co pia de un gen en una ubi - ca ción par ti cu lar (lo cus o lo ci en plu ral). DNA MI CROA RRAY Es tu dios a ni vel po bla cio nal de la ex pre sión de cien tos de ge nes al mis mo tiem po. HA PLO TI POS Ca rac te rís ti cas de uno de los ale los de un gen. LO CI GÉ NI COS Ubi ca ción cro mo só mi ca de un gen. MAR CA DO RES GE NÉ TI COS Ge nes que pre sen tan va ria ción a ni vel po bla cio nal y se pue - den uti li zar co mo in di ca do res de po li mor fis mos. RA TÓN TRANS GÉ NI CO Ra tón crea do por la in tro duc ción de un nue vo frag men to de ADN a la lí nea ger mi nal por mi croin yec ción en el hue vo fer - ti li za do. PSICOFARMACOLOGÍA // 17

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