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100 - LM Zieher - Octubre 2016

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La moderna ciencia de redes y la fisiopatología de los trastornos psiquiátricos

Psicofarmacología

Psicofarmacología 16:100, Octubre 2016 siete días de administración de citalopram con disminución de la aumentada actividad del nexus dorsal (Mc Cabe et al 2011 Mol. Psychiatry. 16:243-250). Habénula lateral en depresión La habénula (Hb) es una estructura del cerebro filogenéticamente muy antigua presente en la gran mayoría de las especies de los vertebrados. Es una pequeña área de parte del diencéfalo localizada en el extremo posterior dorso medial del tálamo y se divide en habénula medial (MHb) y lateral Hb (LHb). La pineal se fija al diencéfalo por un tallo, en cuya base dos pequeñas protuberancias, una de cada lado forman la Hb que junto con la glándula pineal o epífisis conforman el epitálamo. Tiene conexiones recíprocas con la glándula pineal y recibe afluencias del sistema límbico y de los ganglios FIGURA 4 Red de control cognitivo Red de modo por defecto Red afectiva Como se ve en la fRMI comparando sujetos depresivos y controles, cada una de estas tres redes muestran en sus zonas matrices aumentada conectividad en depresivos con una misma región de la corteza medial prefrontal (DMPFC) bilateral. En los depresivos, la conectividad medida por fRMI, se encuentra dramáticamente incrementada en amplias regiones de cada una de las tres redes y las mismas confluyen en una región que bautizan: nexus dorsal (DN) que corresponde al corte Z30 en la resonancia magnética. EDITORIAL SCIENS // 15

Prof. Dr. Luis M. Zieher basales principalmente a través de la estría medular. El epitálamo descansa o se apoya sobre el tálamo. El fascículo retroflexo (también conocido como tracto habénulo- interpeduncular) conforma la salida de la habénula proyectando a las áreas del cerebro medio involucradas en la liberación de dopamina (SNC) y área tegmental ventral (VTA) y de serotonina MRN y DRN. Los efluentes de la LHb son mayormente mediados por el núcleo tegmental rostromedial (RMTg). Las neuronales de la MHb proyectan al núcleo interpeduncular que entre otras áreas proyecta al MRN y DRN. Tanto LHb como MHb controlan la liberación de serotonina. Todas estas redes indican que la Hb actúa como nodo para los vínculos entre el prosencéfalo o cerebro anterior con las regiones del cerebro medio que regulan las emociones. En ese sentido las manipulaciones de la habénula (lesiones) derivan en alteraciones conductuales en relación al: • Dolor • Estrés • Ansiedad • Sueño • Recompensa • Disfunciones motoras y cognitivas. modelos de depresión como la administración de alfa metil p- tirosina y abstinencia a anfetaminas crónica. Las lesiones de la Hb en ratas reducen las conductas de tipo depresivo en animales. Esto lleva a la proposición del uso del DBS para manipular la actividad del la Hb (un caso exitoso de su uso en depresión refractaria en humanos). Otros estudios en humanos (Roiser, 2014) muestran una mayor actividad de la habénula en un escenario en el que se tienen malas expectativas. Hi y col. en un estudio proteómico encuentran que en el modelo genético de depresión Learned Helpless (cLH), la expresión de CAMKII fue el doble que la presente en sus controles wild; lo mismo sucedió en otros dos modelos animales de depresión. En ratones cLH el tratamiento crónico con imipramina redujo los niveles de la calmodulin kinasa II. También la sobreexpresión de bCaMKII mediada por vectores virales produjo conductas de ''tipo depresivo'' (desesperanza y anhedonia) y al reducir los niveles de la kinasa (via RNAi) FIGURA 5 En relación a las vías dopaminérgicas vinculadas a la predicción de recompensas, la actividad de la Hb se incrementa cuando la recompensa es menor a la esperada mientras que las mayores a la esperada producen una inhibición. También la habénula aparece hiperactiva en MRI y PET en pacientes con MDD al igual que en normales que reciben un feedback negativo por haber fallado en la performance de una tarea. En cuanto al sueño, al tener conexiones recíprocas con la pineal y los ganglios basales, la Hb inhibe las neuronas dopaminérgicas del VTA y SNc, lo que lleva a la supresión de actividad motora. Pero la hiperactividad de la HD también suprime la actividad motora en situaciones de vigilia. Los animales con lesiones habenulares son hiperactivos, distraíbles y realizan conductas motoras precoces (inadecuadas) medidas en tiempo de reacción a la tarea, lo que se vincula con las conexiones indirectas de la MHb con SNc y VTA. La estimulación eléctrica de la Hb en animales inhibe la actividad dopaminérgica en SNc y VTA lo que lleva a inmovilidad de los animales en la clásica triáda (fight, flee o relax) generando una reacción de freezing ante estímulos aversivos. La activación inducida por estrés agudo sobre la MHb (recibe inputs del sistema límbico) es mediado por respuestas inmunes como los aumentados niveles de la citoquina proinflamatoria IL-18 (estrés por restricción). En el estrés repetido en monos se estimulan las neuronas de las HBl (y se inhiben las de la HBm) por inhibición de las neuronas dopaminérgicas de SNc y VTA. Lo mismo sucede en un modelo congénito de no respuesta (helpless) a repetidos estímulos aversivos, que es un modelo animal de depresión. En ratas las neuronas de la HBI resultan hiperactivas en otros Esta región de conjunción nodal muestra aumentos significativos, en los depresivos, de conectividad con cada una de las tres redes por separado CCN, DMN y AN. 16 // EDITORIAL SCIENS

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