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102 - MJ Mazzoglio y Nabar - Febrero 2017

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Trastorno depresivo y alteraciones neurocognitivas en pacientes HCV+ en tratamiento con peginterferón

Dr. Martín J.

Dr. Martín J. Mazzoglio y Nabar, Dra. Milagros M. Muñiz, Dr. Guillermo N. Jemar El impacto del IFN en las vías serotoninérgicas es la línea neurocientífica en la que más se ha avanzado. Los pacientes tratados con IFN tienen alterado los niveles séricos de triptófano (precursor de la serotonina), lo que sugiere que el agotamiento de la serotonina podría ser responsable del presunto síndrome demencial inducido por IFN (7). Consistente con estos datos, se comprobó una significativa disminución de los niveles en líquido cefalorraquídeo del metabolito de la serotonina, el ácido 5-hidroxiindolacético. El IFN puede también alterar los receptores serotoninérgicos en el sistema nervioso central (1) o puede aumentar la expresión del transportador de la serotonina, el principal regulador de la concentración de serotonina sináptica (51). Aunque el mecanismo exacto de estas alteraciones se desconoce, los investigadores postulan que mediante el aumento la actividad del transportador, el IFN puede agotar las concentraciones de serotonina sináptica y contribuir al desarrollo de depresión. La alteración de la actividad de transportador podría desempeñar un papel clave en la patogénesis de la depresión relacionada y no con el IFN. Los grupos de investigadores encabezados por Morikawa y Smeraldi, ambos en 1998, analizaron los polimorfismos en las regiones del intron y del gen del transportador de la serotonina y los relacionaron con la depresión y la eficacia de los antidepresivos (52). Se hallaron incrementos del ARNm para el transportador de serotonina y de la actividad de recaptación del transportador de ese neurotransmisor durante el tratamiento con IFN (20, 30). Dichos hallazgos, sincrónicos y análogos, sugieren la depleción de la serotonina central y periférica que explicaría la irritabilidad, llanto, ira y síntomas depresivos evidenciados. Por otra parte, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que actúan principalmente por inhibición del transportador de la serotonina, fueron utilizados para el tratamiento de la depresión inducida por IFN. A pesar que los datos de laboratorio sugieren una mayor actividad de la serotonina (27) cuando se mide in vivo, la actividad del transportador de serotonina en pacientes con depresión se encuentra reducida. Si bien es aparentemente contradictorio, los datos posicionan al transportador de serotonina en el corazón de la fisiopatología de la depresión. Recientemente Kraus et al. (32), siguiendo la línea de estudios genéticos, estudiaron los mecanismos subyacentes y factores predictores asociados a los síntomas depresivos inducidos por citokinas y el impacto de las variantes funcionales del gen codificador para la serotonina cerebral. Realizaron la genotipificación de las variaciones del receptor 5-HT1A (HTR1A), del transportador 5-HT (5-HTT) y de la triptófano hidroxilasa-2 (TPH2) y determinaron que la variante HTR1A-1019G del alelo para el receptor 5-HT1A aumentaba la incidencia y severidad de síntomas depresivos inducidos por IFN y se correlacionaba con el aumento en la escala de Hamilton (HAD) durante la terapia antiviral. Los investigadores no hallaron variaciones predictoras en el transportador de serotonina (5-HTT) ni en el de la triptófano hidorxilasa-2 (TPH2) y plantearon la profilaxis con antidepresivos ISRS en pacientes genéticamente en riesgo, lo cual se desarrollará en otro apartado de este trabajo. El otro sistema de neurotransmisión afectado es el dopaminérgico, pero no fue tan estudiado desde la neurociencia básica, sino que se lo relaciona en función de los resultados obtenidos en pruebas neuropsicológicas y neuroimagenológicas con correlatos clínicos. La disminución de este sistema explicaría los desórdenes atencionales (enlentecimiento, hipoprosexia), cognitivos (mnésicos) y conductuales (anhedonia) que caracterizan a los pacientes. En el caso de los retratamientos con IFN se presenta un factor de riesgo adicional para el desarrollo de los síntomas depresivos. Owen y Nemeroff, en 1993 y Raber et al., en 1997 describieron que la administración de esta citocina activaba la producción del factor liberador de corticotropina (CRF) y aumenta la concentración del fluido de CRF en cefalorraquídeo, hallazgos comunes entre los pacientes depresivos (53). Además, la evidencia experimental sugiere que una segunda exposición a un estímulo estresante puede sensibilizar al eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) y producir una exacerbación en la respuesta de glucocorticoides (13) como ocurre en otros trastornos mentales (principalmente el trastorno por estrés postraumático). En la figura 5 se muestra un esquema del impacto del CRF en distintos sitios neuroanatómicos y su relación con eventos los moleculares. Por lo tanto, es razonable plantear la hipótesis de que una segunda exposición al IFN podría aumentar la tasa de la depresión entre los pacientes infectados por el VHC; pero no se publicaron estudios controlados (solo reportes de casos aislados) que evalúen los efectos secundarios psiquiátricos durante la repetición del tratamiento de IFN en los individuos infectados por el VHC. Las neuroimágenes funcionales, tanto SPECT (tomografía por emisión de fotón único) como PET (tomografía por emisión de positrones), materializan in vivo una correlación y expresión visual de los alteraciones químicas descriptas en sitios neuroanatómicos. Por cuestiones relativas a costos económicos, accesibilidad del recurso y su manejo técnico, el SPECT está más diversificado a nivel asistencial para la neuropsiquiatría en la mayoría de los países (incluido el nuestro), dejando el PET para otras indicaciones y su uso en investigación. Destacando previamente que las neuroimágenes funcionales como el SPECT son un recurso complementario que generan imágenes con marcadores dinámicos, tanto de estado como rasgo según la patología y bibliografía, la interacción del sujeto con el medio genera cambios cerebrales que modifican las mismas, es decir, que no proveen de imágenes estáticas y determinantes en el tiempo. Las investigaciones mediante SPECT confirman los hallazgos obtenidos por PET en los casos de trastornos afectivos (2). Se describió que los trastornos depresivos se asocian con una disminución del metabolismo cerebral y del flujo sanguíneo cortical (FSC) en la corteza prefrontal anterolateral izquierda. Austin et al. estudiaron mediante SPECT con el 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:102, Febrero 2017 trazador 99 mTc-HMPAO a 40 pacientes con depresión unipolar y determinaron una disminución del FSC en la corteza temporal, frontal inferior y parietal, que fue mayor en el cíngulo y en la corteza frontal lateral; y destacaron que mediante tareas de fluidez verbal la disminución del FSC era reversible en dichas áreas. Otros investigadores replicaron dichos hallazgos y su relación con las alteraciones publicadas en pacientes con distimia (aunque con mayor FSC que en la depresión mayor). Braxter et al. determinaron que el FSC en la corteza frontal izquierda era menor y el grupo de Bench et al., relacionaron el enlentecimiento psicomotor con la disminución del flujo en la corteza prefrontal anterolateral izquierda. El deterioro neurocognitivo asociado con la depresión se relacionó con una disminución de la actividad en la región medial prefrontal izquierda, y los síntomas ansiosos asociados a la depresión se correlacionaron con un aumento en la actividad del cíngulo posterior derecho y regiones parietales inferiores bilaterales. Ito et al. describieron una disminución significativa del FSC en el cortex prefrontal, el sistema límbico (especialmente cíngulo anterior) y regiones paralímbicas (región anterior de la ínsula y lóbulo temporal izquierdo), y correlacionaron la disminución en dichas áreas con los síntomas depresivos como el déficit atencional, el deterioro cognitivo, la desmotivación y el humor depresivo. En nuestra cohorte de pacientes, que presentaron manifestaciones clínicas de depresión durante el curso del tratamiento con el inmunomodulador, se objetivaron sendas alteraciones del FSC compatibles con las descriptas en los trastornos depresivos unipolares, especialmente en la corteza prefrontal lateral izquierda y del cíngulo anterior, con defectos perfusionales heterogéneos y leves a nivel temporoparietal bilateral. Luego de finalizado el tratamiento con peg- IFN, en los registros neuroimagenológicos obtenidos a los 60 días se pudo observar una mayor normalización del FSC debido a la reversibilidad de los defectos perfusionales, aunque en áreas como el cíngulo y zonas del hemisferio derecho se hallaron reducciones perfusionales residuales. Si bien dichas hipoperfusiones residuales son relativas (menor a 2 DS) en el estudio semicuantitativo realizado y tenderían a la normalización sería necesario un seguimiento para ver su comportamiento perfusional, así como su respuesta ante los ejercicios de rehabilitación neurocognitiva. Kramer et al. (30) estudiaron las alteraciones neurofisiológicas subclínicas cerebrales producidas por el VHC y hallaron una prolongación de la latencia y reducción en la amplitud de la onda P300. Dichas alteraciones no se relacionaban con el grado ni la fase determinadas por estudios histopatológicos hepáticos debidos a la infección, ni con la fatiga, el tratamiento instaurado o la severidad del trastorno tímico. Se ha publicado que el IFN incrementa los puntajes de las escalas MADRS y HAD luego de un mes de comenzado el tratamiento, pudiendo llegar a cuadros de depresión mayor, y que la depresión y la ansiedad aumentan durante el trascurso del mismo. Mediante la implementación de test estandarizados Bonaccorso et al. demostraron que la inmunoterapia con IFN aumenta de manera significativa los puntajes de la MADRS y de la HAM-A dentro del mes de comenzado el tratamiento. También registraron que las puntuaciones sufrían un incremento en función del tiempo de tratamiento. Estos datos objetivos confirman las publicaciones que utilizaban el diagnóstico clínico para la conformación de cohortes, en las cuales el IFN se relacionaba con el inicio o aumento de la gravedad de los síntomas depresivos. La mayoría de los estudios de investigación no demostraron una correlación significativa entre el puntaje en escalas y la severidad de la depresión con el FSC en distintas regiones neuroanatómicas estudiadas. Existen reportes aislados y con bajo número de participantes que publicaron una correlación entre subescalas de la MADRS con el FSC a nivel frontal y occipital, pero ninguna con la HAD (15). Otro factor destacable es la anemia producida por el uso de este fármaco. Si bien son esperables valores de hemoglobina menores, la anemia sostenida durante el tratamiento (6 meses) genera un estado de hipoxia crónico que puede afectar cortezas encefálicas sensibles (hipocampo y vermis cerebeloso) y evidenciar su alteración en imágenes estructurales. Dichas cortezas se implican en procesos cognitivos superiores que repercuten en los test neurocognitivos. Trastorno depresivo y uso de rivabirina: aspectos clínicos y farmacodinámicos Las investigaciones llevadas a cabo y publicadas hasta 1997 no se registraban eventos adversos neuropsiquiátricos relacionados únicamente con el uso de rivabirina, y en función del mecanismo de acción de dicho antiviral se la descartó como causante de los síntomas neuropsiquiátricos reportados (58). Pero los trabajos publicados por Bodenheimer et al., Kraus et al. y Raison et al. a partir de esa fecha plantean la asociación entre este antiviral con la aparición o exacerbación de la sintomatología depresiva. Dichos trabajos no determinan fehacientemente si el efecto tímico del antiviral es independientemente o sinérgico del causado por el IFN en los pacientes tratados por el VHC (3, 35, 37). Alteraciones neurocognitivas e infección por hepatitis C: aspectos neurocogntivos Los estudios de investigación revelaron que los pacientes con HCV presentan deterioro cognitivo en un porcentaje significativo, especialmente en las capacidades atencionales, de aprendizaje, memoria (procesos de consolidación), velocidad psicomotora y flexibilidad cognitiva. En contraste, la capacidad visuoconstructiva y habilidad para recordar aprendizajes ya establecidos pueden presentar un enlentecimiento, pero se preservan intactos (24). Se demostró que los pacientes infectados con VHC presentan un patrón de alteración neurocognitiva de tipo fronto-subcortical (19, 23, 24, 54), similar al observado en pacientes con HIV (29). Las manifestaciones neurocognitivas del EDITORIAL SCIENS // 19

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