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102 - MJ Mazzoglio y Nabar - Febrero 2017

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Trastorno depresivo y alteraciones neurocognitivas en pacientes HCV+ en tratamiento con peginterferón

Dr. Martín J.

Dr. Martín J. Mazzoglio y Nabar, Dra. Milagros M. Muñiz, Dr. Guillermo N. Jemar déficit subcortical usualmente incluyen el retardo en la velocidad de procesamiento de la información, disminución en la fluencia verbal, enlentecimiento psicomotor y alteraciones en el aprendizaje en presencia de buena recuperación de la información aprendida previamente (21, 23, 24, 28). Si bien Tarter et al. publicó una asociación entre la performance neurocognitiva y la enfermedad sobre la base del nivel hepático, actualmente se concluyó que no existe patofisiología específica del HCV en el funcionamiento cognitivo. Asimismo, pacientes sin cirrosis ni función hepática descompensada presentan alteraciones neurocognitivas hasta en el 50% de los casos. Sin embargo, existirían asociaciones significativas entre el estadio de la fibrosis y los resultados en pruebas neurocognitivas; niveles mayores de fibrosis se asociaron con niveles de disfunción neurocognitiva mayor. No se objetivaron correlaciones entre el grado de inflamación, genotipo viral ni los niveles de enzimas hepática con los resultados neurocognitivos. Cabe destacar que no todas las funciones cognitivas se afectarían y alterarían por igual, en pacientes cirróticos la alteración atencional, velocidad psicomotora y flexibilidad cognitiva presentaron mayor afectación. Se encontró asociación negativa entre el nivel de fibrosis y el aprendizaje verbal y mnésico, la atención y funciones ejecutivas. Otros autores sugirieron que el rendimiento neurocognitivo estaba asociado con la fibrosis; la necroinflamación hepática per se puede alterar la función del sistema nervioso central, en contraste se sabe que la fibrosis hepática afecta la funcionalidad y presión portal del órgano que como consecuencia genera productos inflamatorios y tóxicos con impacto en el cerebro. Esos hallazgos son congruentes con las publicaciones más recientes sobre alteraciones neurocognitivas en pacientes con encefalopatía hepática subclínica que sugieren la implicancia de vías subcorticales como el circuito estriato-tálamocortical (38, 46, 48, 65). En los test normatizados que evalúan la atención sostenida y la concentración por tiempos mayores a un par de minutos se evidenció la mayor alteración en pacientes sin cirrosis. Dichos resultados sugieren que la atención y concentración serían las funciones cognitivas más afectadas en periodos tempranos del curso de la infección. Alteraciones neurocognitivas e infección por hepatitis C: aspectos fisiopatológicos Kramer et al. (31) demostró, mediante el uso del electroencefalograma, que la onda P300 se encontraba alterada en pacientes HCV+ sin cirrosis, al compararlos con controles sanos. Con el tratamiento antiviral se objetivó en un alto porcentaje de casos la normalización de dicho parámetro. Las secuencias genómicas de virus HCV fueron detectadas en los núcleos basales de pacientes con síntomas neuropsicológicos, así como en la corteza cerebral y en el líquido cefalorraquídeo, sugiriendo el pasaje del virus por la barrera hematoencefálica (67). Los hallazgos obtenidos mediante el uso de la resonancia magnética con espectroscopía, sentaron las bases de la hipótesis que sostiene que los pacientes desarrollarían una encefalitis, con un patrón similar a los reportados en pacientes VIH+. Mediante el uso de neuroimágenes se pudo objetivar la presencia de procesos inflamatorios en los núcleos basales de pacientes HCV+ (21,45), relacionados con las alteraciones neurocognitivas. La espectroscopía demostró la alteración del metabolismo cerebral, aumentos de colina (Cho) y mioinositol (MI) en los núcleos basales y la sustancia blanca frontal; dichos hallazgos reflejan la inflamación y/o proliferación glial. Es sabido que el Cho y el MI son marcadores inflamatorios de las células gliales y de su activación en procesos inmunológicos. Niveles elevados de Cho en pacientes HCV+ reflejarían la proliferación celular reactiva a la infección o inflamación. En cambio, el MI es solo hallado en células gliales siendo constituyente de las membranas lipídicas, por lo que su incremento reflejaría la activación de células gliales y el aumento en el turn over de la membrana celular (21, 45, 59). Alternativamente la activación glial e inflamación en pacientes HCV+ podría ocurrir indirectamente por productos inflamatorios mediados por citokinas como las IL-2, IL-4, IL- 6, IL-8, IL-12 y TNFa (44,68). Se demostró que cuando un individuo se infecta con el VHC las citokinas, como la IL-2, IL-4 y el IFN g son liberadas (9) y pueden continuar siendo secretadas por años de forma continua o en pulsos de acuerdo con la respuesta inmunológica del paciente y tasa de replicación viral. Las citokinas tienen efectos neuromoduladores en el cerebro mediante la estimulación de vías neuroendócrinas (70, 71) y pueden afectar indirectamente el funcionamiento cerebral mediante el nervio vago sobre el endotelio vascular cerebral y la inducción de segundos mensajeros (37, 41). Se reportaron las reducciones en la tasa de Cho/Cr y MI/Cr de los núcleos basales luego de la erradicación del HCV sugiere la reducción de la inflamación de células gliales. De forma paralela a estos cambios metabólicos, la reducción en los marcadores de inflamación cerebral se halló asociada con mejoras significativas en el rendimiento neurocognitivo, especialmente en memoria verbal y habilidades visuocontructivas. Sumado a estos, la disminución de los niveles de n-acetyl apartato (NAA) se encontró en la sustancia blanca y sugiere alteración en la integridad neuronal o recambios en su pared. Recientemente Forton et al. (21) publicó un incremento de la tasa de MI/Cr (creatinina) en la sustancia blanca frontal de pacientes HCV+ que correlacionó negativamente con el rendimiento en la memoria de trabajo. Este dato demuestra la relación entre metabolitos anormales y correlación neurocognitiva, sugiriendo que la alteración de los metabolitos subyace al funcionamiento cerebral. Otro estudio reportó una mejoría en la función neurocognitiva en asociación con el uso de la terapéutica antiviral en HCV. Manejo de los trastornos depresivos inducidos por interferón Los trastornos depresivos inducidos por el uso de IFN conllevan un riesgo sustancial para el suicidio, con múltiples y 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:102, Febrero 2017 documentados cumplimientos. Este subtipo de depresión no siempre remite después de la interrupción del inmunomodulador, por lo cual se hace imprescindible su monitorización y tratamiento psiquiátrico en el curso del tratamiento antiviral, así como en el periodo inmediato luego de finalizado el tratamiento, con controles periódicos posteriores. Janssen et al. en 1994 publicaron un caso de suicidio posterior a la interrupción del IFN (74). Otro riesgo no menos importante es que los pacientes viren de la depresión a la manía (switch farmacológico) con antidepresivos estando en tratamiento con IFN, así como los casos de manía inducida por IFN después de la interrupción del inmunomodulador. Lamentablemente solo unas pocas publicaciones basadas en reporte de casos se ocupan del manejo de la depresión asociada al IFN. En 1993, Levenson et al. describieron un caso en que el IFN se suspendió y se inició tratamiento con fluoxetina (20 mg/d), pudiendo de esta forma reintroducir el IFN. En un segundo reporte de caso, realizado por Goldman et al., en 1994, la depresión inducida por IFN fue tratada exitosamente con nortriptilina a dosis bajas (25 a 50 mg/d) y el paciente pudo completar el tratamiento con IFN. En ambos trabajos los autores destacaron que la aparición del efecto antidepresivo era inusualmente rápida. Gleason y Yates, en 1999, presentaron 5 casos de depresión inducida por IFN, tres de los cuales fueron tratados con éxito mediante el uso de antidepresivos (2 tratados con sertralina o paroxetina y uno con imipramina) (74). A pesar de la falta de literatura publicada, hay un creciente consenso en considerar a los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como fármacos de elección para el tratamiento de la depresión inducida por IFN (57). Estos agentes parecen ser seguros, con altos niveles de efectividad clínica y bien tolerados por los pacientes con enfermedad hepática. Algunos investigadores apoyan el uso de antidepresivos con perfil más activante como la fluoxetina por el potencial impacto positivo en la esfera cognitiva y la disminución del comportamiento asociados con la toxicidad por IFN. La sertralina se ve favorecida por su seguridad, fácil ajuste de la dosis, tolerabilidad y farmacocinética favorable en los pacientes con enfermedad avanzada del hígado. El citalopram ofrece la ventaja añadida de reducir las interacciones potenciales con otras medicaciones. Aunque menos activante, la paroxetina y la fluvoxamina también pueden ser una alternativa razonable, si bien el perfil farmacocinético no es el aconsejable para ser prescripto en pacientes polimedicados. Musselman et al., en 2001, mostraron que el pretratamiento con paroxetina como antidepresivo fue altamente efectivo en la prevención de la sintomatología depresiva y la reducción de la tasa de abandono durante el tratamiento adyuvante del melanoma con IFN (47). Kraus et al. reportaron una alta eficacia en el tratamiento agudo de síntomas asociados a IFN (36). Por tal motivo, se extiende la eficacia de los antidepresivos para la prevención y el tratamiento de los episodios depresivos asociados al uso de IFN, especialmente en los pacientes psiquiátricos, aquellos con terapia de sustitución con metadona y los pacientes con hepatitis crónica C. Otros estudios publicados incluyen como antidepresivos de primera línea a la venlafaxina, bupropión, nefazodona y mirtazapina. La nefazodona y en particular, la mirtazapina tienen un significativo potencial sedativo que puede ser utilizado como terapéutico en función de la sintomatología de los pacientes. Tanto la venlafaxina como el bupropión son antidepresivos duales con un perfil más activante y pueden ser particularmente útiles en los pacientes con trastornos mentales caracterizados por desaceleración y marcada fatiga. En el caso de los antidepresivos tricíclicos, particularmente aquellos con efectos anticolinérgicos pronunciados, pueden ser menos deseables, potenciando la disfunción cognitiva relacionada con la IFN o cirrosis. Es importante destacar que este tipo de antidepresivos pueden presentar ciertas problemáticas en los pacientes que con ideación suicida. En aquellos pacientes que resultan resistentes a la terapéutica antidepresiva, se podrán implementar estrategias tales como (74): aumento de la dosis antidepresiva; combinación de antidepresivos; o terapia electroconvulsiva, la cual podría resultar útil, aunque no se cuenta con datos suficientes que afirmen su uso y validez en este trastorno. Conclusiones El interferón pegilado se asocia con la aparición de síntomas depresivos y alteraciones neurocognitivas en pacientes con hepatitis C. Este tipo de trastorno depresivo inducido es un desafío para los médicos generalistas y los especialistas en psiquiatría por el impacto negativo que tiene la enfermedad en la calidad de vida de los pacientes, en la adherencia al tratamiento y las complicaciones psiquiátricas de riesgo que conlleva por su alta incidencia de suicidalidad. Si bien la asociación entre el inmunomodulador y el cortejo sindromático está afianzada, queda por investigar con más profundidad en las causas fisiopatológicas que permitirán diseñar herramientas para un tratamiento eficaz, sin obviar las estrategias para una rápida detección precoz. Bibliografía • 1. Abe S, Hori T, Suzuki T, Baba A, Shiraishi H, Yamamoto T. Effects of chronic administration of interferon a A/D on serotoninergic receptors in rat brain. Neurochem Res 1999;24:359-363. • 2. 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