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102 - NM Zelaschi y col. - Febrero 2017

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Efectos colaterales neurológicos de los antipsicóticos de primera y segunda generación

Dr. Norberto Mario

Dr. Norberto Mario Zelaschi, Dr. Nicolás Nuñez, Dr. Sergio Gaitán, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez Introducción A comienzos de la década de 1950 clínicos franceses informaron por primera vez sobre el efecto antimaníaco de la clorpromazina, un derivado fenotiazínico dando de esta forma nacimiento a las denominada era psicofarmacológica de la psiquiatría (Delay, 1952). La segunda característica importante de la clorpromazina rápidamente advertida fue la producción de un síndrome neurológico, similar al estado de akinesia sin hipertonía observado por Lhermitte en la encefalitis letárgica de Von Economo (Lhermitte, 1923), un estado de akinesia con hipertonía similar al observado en la enfermedad de Parkinson (Steck, 1958) y un síndrome de akatisia (imposibilidad de permanecer sentado) con takisinesia (o hipermotilidad de la marcha) ambas descriptas también por primera vez, en pacientes con lesiones mesencefálicas, como consecuencia de la encefalitis epidémica (Sicard, 1923). Esta capacidad de generar un síndrome neurológico que en un principio se supuso asociado a la acción terapéutica, hizo que Delay propusiera se lo denominase neuroléptico, para designar este nuevo tipo de droga (Delay, 1952). Un estado particular de tranquilización o neurolepsia (Delay, 1953), termino inspirado en la acción de psicolepsia de Pierre Janet, para designar una caída de la tensión psicológica más la aparición de un síndrome neurológico característico. Actualmente también se los denomina antipsicóticos típicos (AP) o de primera generación. Si bien estos trastornos del movimiento son etiquetados como “inducidos por la medicación” es frecuentemente difícil establecer la relación causal entre la exposición a la medicación y el desarrollo de los trastornos del movimiento (TM) en especial porque algunos de estos TM también ocurren en la ausencia de la exposición a la medicación. Si bien con las nuevas medicaciones antipsicóticas es menos probable la aparición de TM, estos también aún pueden ocurrir. Ciertas drogas dopamina bloqueantes usados para el tratamiento de otros síntomas como náuseas y paresia gástrica por ejemplo, proclorperazina, prometazina, trimetobenzamida, dietilperazina, metoclopramida y amoxapina, esta última un antidepresivo, pueden también inducir este tipo de efectos adversos (DSM V, 2013). Estos agentes quimioterapéuticos sin bien son efectivos en controlar los síntomas, producen también un cortejo de efectos colaterales, la mayoría de los cuales son consecuencia de un potente antagonismo competitivo del receptor dopaminérgicos D2. Los nuevos agentes terapéuticos antipsicóticos eficaces, como la clozapina, la risperidona, y la olanzapina, parecen presentar menores inconvenientes que los neurolépticos clásicos, (o drogas que producen síntomas nerviosos) y por contraposición a ellos se los denomina antipsicóticos atípicos o antipsicóticos de segunda generación (APSG). En el Cuadro1 se ilustra la potencia relativa antagonista D2 de los AP y los APSG. No obstante, los receptores dopaminérgicos fueron y siguen siendo uno de los principales blancos de acción en el tratamiento de enfermedades como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la Corea de Huntington. Podríamos resumir tentativamente las acciones farmacológicas de las drogas AP de esta manera (Zelaschi, 2002): A) La propiedad farmacológica que condiciona la respuesta clínica es el bloqueo relativo de los receptores dopaminérgicos y serotonérgicos. La mayoría de los AP clásicos (por ejemplo: clorpromazina y haloperidol) necesitan menores concentraciones periféricas y centrales de droga para bloquear los receptores D2, que para bloquear los receptores 5HT2. B) Algunos AP tendrían, a su vez, un mecanismo de acción inverso y esto sucede con las drogas de utilización más reciente o APSG (antipsicóticos de segunda generación) (Ej.: clozapina, risperidona, olanzapina). C) Las afinidades absolutas por el receptor D2 y 5HT2 no son de importancia crítica, pero sí la modificación balanceada sobre la función dopaminérgica y serotonérgica. Un cociente 5HT2/D2> 1,12 es característico de los APSG. Se ha sugerido que muchas drogas pueden mostrar rasgos clínicos de atipicidad (pocos síntomas extrapiramidales (SEP), sin aumento de la prolactina (PRL) si poseen además, en los experimentos in vitro, al menos 10 veces más alta afinidad por los receptores 5HT2 que por los receptores D2. Esto se traduce en el estudio in vivo de los pacientes, en CUADRO 1 Antipsicóticos de primera y segunda generación, y antagonismo D2 Efecto antagonista D2 Antipsicóticos de primera generación Antipsicóticos de segunda generación Bajo Intermedio Alto Divac, 2014. Clorpromazina Levompeomazina Tioridazina Trifluoperazina Perfenazina Haloperidol Flufenazina Flupentixol Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidona Ziprasidona Aripiprazol (posible agonista D2) 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:102, Febrero 2017 la ocupación preferencial 5HT2, en oposición a la ocupación de los receptores D2. La clozapina, la risperidona y la olanzapina, muestran más alta afinidad por los receptores 5HT2, que por los receptores D2 in vitro, pero el orden de magnitud en clínica no fue completamente esclarecido (Kapur, 1999). D) En tejidos animales o en los receptores humanos clonados, la clozapina mantiene la más alta relación 5HT2/D2 (20 veces mayor afinidad por receptores 5HT2 que por receptores D2), con relación a la risperidona (11 veces) y la olanzapina (12 veces) (Schotte,1966). El bloqueo relativo sobre los receptores dopaminérgicos y serotonérgicos aparece ilustrado en el Cuadro 2. A fines de la década de 1980 (Kane, 1988) la reintroducción en la terapéutica antipsicótica de la clozapina para el tratamiento de la esquizofrenia resistente, dio comienzo a lo que se podría denominar la etapa de los APSG, también llamados antipsicóticos atípicos; también se postuló desde el inicio que una de las propiedades farmacológicas destacadas de este grupo de fármacos es la de estar desprovistos de efectos adversos sobre el sistema nervioso central (SNC). La trascendencia de aparición de variados efectos indeseables, tanto de los AP como de los APSG sobre el SNC, se ve también reflejados en su inclusión en la Quinta Edición del Manual Estadístico de Trastornos Mentales (DSM 5) de la Sociedad Americana de Psiquiatría, como así también en el desarrollo de programas de enseñanza académicas dedicados a este tema en particular (Zelaschi, 2015). En el Cuadro 3, aparecen ilustrados los efectos adversos, incluidos en el DSMV, y también los que el manual no incluye, como así también otros efectos adversos relacionados. Dentro de los antipsicóticos, diferentes estructuras químicas presentan iguales efectos terapéuticos, y con similares efectos colaterales (por ejemplo: las fenotiazinas y las butirofenonas). Los efectos colaterales se relacionan con su potencia en mg: cuanto más alta es la potencia mayor es el riesgo de efectos extrapiramidales; cuanto más baja la potencia, mayor es el riesgo de sedación, hipotensión, efectos anticolinérgicos y convulsiones. Por otra parte, en cada clase de familia de drogas existen similares efectos tóxicos (por ejemplo, en los antipsicóticos de estructura benzodiazepinicas, la clozapina y la olanzapina se observan efectos tanto anticolinérgicos como bloqueo alfa adrenérgico (Miller, 1988/89). Farmacodinamia Todos los antipsicóticos conocidos tienen un efecto bloqueante dopaminérgico y afectan los receptores D1 a D5 en el sistema meso límbico, nigroestriatal y sistema túbuloinfundibular; se ha reconocido durante años que la actividad dopamina bloqueante sobre el sistema límbico es responsable del efecto terapéutico y que los efectos colaterales neurológicos se deben al bloqueo dompaminérgico en el sistema nigroestriatal (aumento del tono muscular, temblor y bradiquinesia) Además, los efectos bloqueantes alfa adrenérgico producen efectos colaterales generales como sedación, taquicardia e hipotensión postural. Los efectos anticolinérgicos resultan en sequedad bucal, midriasis, lentitud de la acomodación y otras condiciones médicas indeseables como reducción de la motilidad gastrointestinal y retención urinaria en la hipertrofia prostática benigna (Taylor, 1999); se puede observar también el llamado “efecto de rebote colinérgico¨ con exacerbación de todos estos síntomas a consecuencia de la suspensión brusca del tratamiento (Janicak, 2011). Farmacocinética La vida media de los antipsicóticos es de aproximadamente entre 10 y 30 horas, lo cual permite administrarlos en una sola dosis por la noche. Todos los antipsicóticos sobrellevan un efecto de primer paso en la circulación entero hepática y son luego metabolizados por el hígado a través de la conjugación, hidroxilación, oxidación, demetilación y formación de sulfiridos; los metabolitos de los antipsicóticos son complejos y altamente CUADRO 2 Bloqueo relativo de los receptores dopaminérgicos y serotonérgicos Mayor bloqueo serotonérgico (índice de afinidad relativo teórico calculado) DA2/5HT2=> 1,12 Antipsicóticos atípicos Ej.; clozapin, fluperazina Mayor bloqueo dopaminérgico que sertonérgico (índice de afinidad relativo teórico calculado) DA2/5HT2=

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