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103 - D Pobihuszka

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Farmacología de los alucinógenos serotoninérgicos - Damián Pobihuszka

Dr. Damián

Dr. Damián Pobihuszka Después de la ingestión por vía oral la DMT es rápidamente inactivada por la monoamino oxidasa A (MAO-A) en el hígado e intestino, sin embargo al ingerirla junto con harmina, tetrahidroharmina y harmalina estas funcionan inhibiendo reversiblemente la MAO-A permitiendo que la DMT llegue a al SNC produciendo efectos psicoactivos (Cunningham, 2008). Luego de la ingestión de ayahuasca los primeros efectos comienzan media hora después, frecuentemente, con una sensación displacentera en el estómago, cambios de sensibilidad en la piel, escalofríos y deseos de cerrar los ojos. Seguido esto del inicio a los 45-60 minutos de una intensa imaginería visual que los individuos relatan como un estado de ensoñación a veces con imágenes geométricas y otras con escenas complejas involucrando personas y lugares del pasado. A pesar de lo vívido de estas imágenes difieren de los fenómenos alucinatorios verdaderos. Los participantes se mantienen conscientes de que las visiones son inducidas por la sustancia y usualmente desaparecen cuando abren los ojos y cuando la atención es dirigida hacia estímulos externos (Dominguez Clavé et al., 2016) (Naranjo, 2012). Además de los fenómenos sensoperceptivos, la ayahuasca generaría un estado de introspección donde se realizarían nuevas asociaciones e insights promoviendo la reflexión sobre temas personales en un contexto altamente emocional, siendo habitual que los participantes reporten la experiencia como con contenido psicoterapéutico (Dominguez Clavé et al., 2016) (Riba et al., 2001). Los efectos se van reduciendo gradualmente luego de 4-6 h de la ingesta inicial (Riba et al., 2003). No se encontraron diferencias significativas entre las variables farmacocinéticas de la DMT y los efectos subjetivos en los participantes. El pico plasmático de la DMT ocurría junto con los efectos psicoactivos más intensos medidos mediante la escala de análogos visuales, a 1.5-2 horas de la ingesta (Riba et al., 2003). En cambio, la farmacocinética de las b-carbolinas se disociaba del aumento y descenso de los efectos subjetivos, encontrándose picos plasmáticos luego de que los efectos visuales agudos se habían resuelto (Riba et al., 2003). Estos hallazgos hacen pensar que la DMT es la responsable de los efectos psicoactivos de esta compleja mezcla de alcaloides que es la ayahuasca (Riba et al., 2003). La harmina que es el principal inhibidor de la MAO en esta bebida, parece metabolizarse muy rápidamente y tener una acción sobre todo periférica y de corta duración permitiendo que alrededor de un 15% de la DMT alcance la circulación sistémica generando los efectos antes descriptos (Riba et al., 2003). La DMT se puede encontrar en otras especies vegetales como Mimosa hostilis, Desmanthus ilioensis y Phalaris aruninacea (Shulgin, 1997) y se ha detectado endógenamente en glándula pineal en ratas y en sangre y orina de humanos sanos (Barker, McIlenny y Strassman, 2012). Cuando la DMT es administrada endovenosamente o inhalado es activa sin asociación de un iMAO presentando un rápido inicio de su actividad en menos de 45 segundos (Tittarelli et al., 2015). Psilocibina Los hongos de la familia Psilocybe contienen triptaminas, son utilizados por indígenas en rituales en México, Colombia, India, Japón, Nueva Guinea y Australia, habiendo registros desde hace, por lo menos, 3000 años. Los componentes más estudiados son la Psilocibina (4-Fosforolioxi-N, N-dimetiltriptamina) y la Psilocina (4-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina Araujo et al., 2015). Psilocybe Cubensis presenta un alto porcentaje de psilocibina y muy escasa psilocina, al ser ingerida la primera es transformada en psilocina siendo ésta mucho más activa (Tylš, Páleníček y Horáček, 2013). Psilocibina tiene una buena absorción en el nivel intestinal y es rápidamente desfosforilada a psilocina en la mucosa intestinal por la fosfatasa alcalina y por la estearasa inespecífica. Dado que el bloqueo competitivo (b-glicerofosfato) de la desfosforilación bloquea los efectos de psilocibina, se cree que psilocina es el principal componente activo. Psilocina es glucuronizada por la UDP-glucuroniltransferasa y el 80% excretada de esta forma (Tylš et al., 2013) (Passie, Seifert y Schneider, 2002). Hay otras dos vías metabólicas menores a través del metabolismo oxidativo con desmetilación y deaminación con la subsecuente oxidación por la aldehído deshidrogenasa y la MAO hepáticas y el otro a través de la hidroxiindol oxidasas (Tylš, 2013). En humanos psilocibina y psilocina se pueden encontrar en plasma luego de 20-40 minutos de su administración oral, con un pico plasmático entre los 80 y 105 minutos, pudiéndose detectar hasta 6 horas después. La T1/2 de psilocina es de 2.5 h por vía oral o 1.23 h cuando se aplica intravenosamente (Passie et al., 2002). La mayor parte es excretada luego de 3 h de la ingestión y completamente eliminada luego de 24 h (Hasler, Bourquin y Brenneisen, 2002). La fenomenología producida por psilocibina incluye cambios en la percepción como estados de ensoñación, ilusiones, alucinaciones y sinestesia, cambios en la imagen corporal con alteraciones en la percepción del sí mismo, desrealización, despersonalización, cambios en la percepción del espacio y del tiempo. Las emociones pueden variar desde la sensación éxtasis hasta la ansiedad. Son habituales experiencias de contenido espiritual o místico y se han encontrado cambios positivos en los participantes en relación a cambios de actitud hacia la propia vida que se mantuvieron durante varios años posteriores (Doblin, 1991) (Pahnke, 1969). Mescalina Peyote (Lophophora williamsii) es un pequeño cactus proveniente del sudoeste de los Estados Unidos y del norte de México 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:103, Abril 2017 que contiene mescalina. Existen pruebas de que fue utilizado por indígenas de esta zona desde hace más de 5700 años (Bruhn et al., 2002). Mescalina es activa oralmente, pero menos potente que los demás alucinógenos serotoninérgicos. Tiene un efecto de larga duración, pudiendo llegar a las 10-12 h y la dosis habitual utilizada está entre 200-400 mg (Nichols, 2004). Otros Otras triptaminas de origen natural son la bufotenina o 5- hidroxi-N, N-dimetiltriptamina (5-OH-DMT) y la 5-metoxy-N, N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) siendo estas parte de la secreción del bufo alvarius, un sapo que ha sido utilizado por indígenas americanos para fabricar un polvo de rapé que es inhalado produciendo efectos psicoactivos (Weil y Davis, 1994). Alucinógenos serotoninérgicos sintéticos – LSD La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un derivado semisintético del ácido lisérgico. Una sustancia proveniente de un hongo parásito del centeno, Claviceps purpurea. Fue sintetizado por Albert Hofmann en 1938 que trabajaba sobre la química de productos naturales para laboratorio Sandoz buscando derivados farmacológicamente activos del ácido lisérgico. Sus efectos psicoactivos fueron descubiertos accidentalmente en 1943 (Passie, et al., 2008, Nichols, 2004). Durante los años cincuenta fue introducido en la comunidad médica como una herramienta experimental que producía un estado parecido al de psicosis y se desarrollaron varios intentos de su utilización en diferentes situaciones clínicas y en psicoterapia (Sessa, 2005). Fue comercializado con el nombre de Delysid con dos indicaciones: una herramienta para explorar las bases biológicas de las psicosis y como un coadyuvante de psicoterapias (Ross, 2012). A partir de los sesenta comenzó a utilizarse como droga de abuso con una gran difusión en la cultura hippie del momento influenciando en muchos aspectos de esta y del arte de la época (Guelman, 2012). Una dosis moderada de entre 75-150 µg altera significativamente el estado de conciencia, con cambios en el nivel afectivo, aumento de la capacidad introspectiva y cambios perceptivos como ilusiones, pseudoalucinaciones, senestesias, alteraciones en la percepción del tiempo y cambios en la percepción del cuerpo y del sí mismo (Passie et al., 2008). LSD es completamente absorbido en el tracto digestivo, su concentración plasmática es máxima a 1.5 h y declina hasta niveles muy bajos a las 12 h, con una biodisponibilidad aproximada del 71% y una T1/2 de 3.6 h. Menos de un 1% es eliminado renalmente y casi completamente metabolizado en ratas y monos. En humanos el principal metabolito es el O-H-LSD detectable en orina (Dolder et al., 2015). Mecanismo de acción de los alucinógenos serotoninérgicos Existe evidencia de que los alucinógenos serotoninérgicos producen sus efectos en animales y en humanos principalmente a través de la acción agonista sobre el receptor 5- HT2A (Halberstadt, 2015), aunque esto podría no ser suficiente para explicar las diferencias cualitativas en los efectos de las diferentes drogas (Nichols, 2016). Las fenilalquilaminas son selectivas para los receptores 5- HT2 incluyendo 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. En contraste con esto, las indolalquilaminas se unen no selectivamente a los receptores de serotonina. Por ejemplo, la DMT y algunos de sus derivados se unen al receptor sigma-1 y al SERT, sin embargo, la afinidad por 5-HT1A y 5-HT2A es mucho mayor, por lo que es probable que la unión a los otros receptores no contribuya al efecto alucinógeno (Halberstadt, 2015). Aunque los alucinógenos serotoninérgicos presentan una alta afinidad por el receptor 5-HT2, interactúan también en algún grado con los receptores 5-HT1, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7 (Nichols, 2004). LSD tendría afinidad también por receptores dopaminérgicos (Halberstadt, 2011). Algunas evidencias de que los alucinógenos serotoninérgicos comparten mecanismo de acción 1 - Efectos subjetivos A pesar de que los alucinógenos pertenecientes a las fenilalquilaminas, triptaminas y ergolinas tienen diferencias en su estructura química producen efectos subjetivos similares en humanos (Hollister y Hartman, 1962). En experimentos es difícil que los individuos puedan distinguir entre los efectos subjetivos de LSD, psilocibina y mescalina si se los administra a doble ciego, siendo la única diferencia el tiempo de duración. Por otro lado, los individuos pudieron distinguir más fácilmente entre los efectos de alucinógenos y anticolinérgicos (Hollister et al., 1962). Se estudió la experiencia subjetiva que provocan estas sustancias y se las compara con otras a través de escalas psicométricas validadas como el Altered States of Conciousness Questionnaire (APZ) o su variante APZ-OAV que evalúan tres dimensiones centrales: OB: Oceanic boundlessness, que refleja experiencias de despersonalización y desrealización placenteras, AED: Anxious ego dissolution, que mide efectos disfóricos como desintegración del ego, delirios, pérdida de control, desórdenes en el pensamiento y ansiedad y VR: visual restructuralization, que involucra alucinaciones visuales simples y complejas e ilusiones sensoperceptivas. Mescalina, psilocibina y DMT producen grandes aumentos en los scores de OB, AED y VR, siendo muy diferentes a los perfiles luego de utilizar metanfetamina, metilfenidato y MDMA (Vollenweider, 1997). Al comparar DMT con el antagonista NMDA Ketamina el primero generó efectos más cercanos a síntomas positivos de la esquizofrenia (con aumento en el score VR) y el segundo más similares a síntomas negativos y catatonía. Otra diferencia con los alucinógenos serotoninérgicos es que ketamina no produce vivencias místicas que son habituales y muy intensas con los primeros (Gouzoulis-Mayfrank et al., 2005). EDITORIAL SCIENS // 11

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