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104 - D Pobihuszka

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Alucinógenos serotoninérgicos: posibles implicancias en el tratamiento de depresión y trastornos por ansiedad - Damián Pobihuszka

Dr. Damián

Dr. Damián Pobihuszka realidad lo que contribuye en el desarrollo y mantenimiento de la depresión (Disner et al., 2011). Es sabido que en depresión existe un sesgo donde se procesan de manera diferente las emociones negativas de las positivas. Las personas deprimidas necesitan caras con mayores indicadores de alegría para reconocer adecuadamente esta emoción y son más lentos en responder a palabras positivas, pero no a negativas en tareas go/no go (Kometer et al., 2012). Se cree que amígdala, CCA y CPFm forman un circuito que si se encuentra hiperactivo puede facilitar y mantener creencias autorreferenciales negativas habituales en la depresión (Disner et al., 2011). Teniendo en cuenta esto y la evidencia de que los receptores 5-HT1A y 5-HT2A podrían estar implicados en sesgos emocionales disfuncionales, Kometer et al. (2012) examinaron los efectos de psilocibina en reconocimientos faciales, comportamiento dirigido a metas y estado de ánimo. Realizaron un estudio donde 17 sujetos sanos recibieron en cuatro días separados psilocibina (215mg/kg), placebo, el antagonista 5-HT2A ketanserina o psilocibina más ketanserina. Se realizaron pruebas para evaluar la capacidad de reconocer el estado emocional de otra persona a través de señales faciales sutiles, pruebas con una tarea go/no go ante palabras positivas, neutras y negativas para diferenciar procesos cognitivos y EEG durante estas pruebas (Kometer et al., 2012). El estudio reportó que psilocibina incrementaba el ánimo positivo y atenuaba el reconocimiento de expresiones faciales negativas, incrementaba los comportamientos dirigidos a metas a partir de señales positivas comparado con las negativas y neutras, lo que se observaba por un aumento del tiempo de reacción ante estímulos negativos o neutros comparado con los positivos. Ketanserina bloqueaba la mejoría anímica inducida por psilocibina y revertía el menor reconocimiento de expresiones faciales negativas (Kometer et al., 2012). Psilocibina redujo la amplitud del P300 en EEG sobre todo ante estímulos neutros y negativos lo que podría estar relacionado con la menor aplicación de recursos atencionales a estos estímulos y siendo otra prueba de cambios en el procesamiento de estímulos emocionales (pacientes deprimidos muestran un aumento del P300) (Kometer et al., 2012). Los autores concluyen que psilocibina posee la capacidad de modificar los sesgos de procesamiento emocional en varios dominios (percepción, atención y comportamiento) y que la activación del receptor 5-HT2A es central en la regulación del humor y en el reconocimiento facial de emociones en sujetos sanos y que estos hallazgos podrían ayudar a delinear los mecanismos subyacentes al agudo efecto antidepresivo de psilocibina (Kometer et al., 2012). Por lo tanto, psilocibina podría actuar sobre la sintomatología depresiva corrigiendo el sesgo emocional negativo (Preller et al., 2016). Psilocibina a través de la modulación de la actividad en CCA dorsal de otras áreas prefrontales y de cambios en el procesamiento autorreferencial podría normalizar el procesamiento de interacciones sociales negativas en trastornos caracterizados por un aumento en la sensibilidad al rechazo social (Preller et al., 2016). Default Mode Network Es sabido que hay algunas áreas del cerebro que están más activas cuando no se está realizando una tarea que demanda atención, llamándose a estas áreas Default Mode Network (DMN) (Raichle et al., 2001). La DMN se asocia a una disminución de la atención hacia estímulos ambientales y se caracteriza por favorecer una tendencia hacia la introspección personal, procesos autorreferenciales memorias autobiográficas y pensamientos del futuro (Buckner et al., 2008). Las cuatro principales estructuras identificadas con la DMN son la corteza prefrontal medial (CPFm), la corteza cinculada posterior/corteza retroesplenial y los lóbulos parietales izquierdo y derecho (Whitfield-Gabrieli et al., 2012) (Bucker et al., 2008). En pacientes con depresión se ha encontrado una hiperactivación de los componentes de la DMN así como una dificultad para pasar a la Task Positive Network (TPN) requerida cuando alguna tarea demanda atención hacia estímulos externos. Esto se correlaciona con la imposibilidad de estos pacientes de dejar de lado sus emociones y cogniciones internas y no permitiendo así enfocarse en una tarea específica (Whitfield-Gabrieli et al., 2012). Consistente con esta hiperactividad pacientes con depresión mayor muestran hiperconectividad dentro de la DMN y de esta con otras áreas asociadas a su patología (Whitfield- Gabrieli et al., 2012). Por lo tanto, la hiperactivación/hipoerconectividad de la DMN en depresión se asociaría a rumiación con perseveración en pensamientos negativos autorreferenciales y la dificultad de suprimir la DMN y pasar a la TPN haría que estos pacientes no puedan cambiar la utilización de sus recursos adaptativamente hacia realizar tareas que demanden atención, manteniéndolos enfocados hacia la introspección depresiva (Whitfield-Gabrieli et al., 2012). En un estudio con 20 voluntarios sanos controlado contra placebo con un diseño cruzado se encontró que LSD disminuye significativamente los pensamientos acerca del pasado, relacionándose esto directamente con la magnitud del efecto y con una reducción en la conectividad dentro de la DMN (Speth et al., 2016). Psilocibina disminuye la actividad de la CPFm y de CCP y la magnitud de esta desactivación se correlaciona directamente con los efectos subjetivos. También se encontró que psilocibina disminuye la conectividad entre estas dos importantes áreas de la DMN (Carhart-Harris et al., 2012). Psilocibina reduce las oscilaciones por debajo de 20Hz en EEG en CCP, corteza retroesplenial, CCA y regiones parahipocampales. Por lo que se piensa que psilocibina modularía la DMN disminuyendo las oscilaciones de baja frecuencia dentro de esta red (Kometer et al., 2015). Bouso et al. (2015) encuentran en personas que utilizan regularmente ayahuasca, que contiene DMT, una disminución en el espesor cortical en CCP asociada a la DMN y un aumento en el espesor de CCA asociada a procesos que demandan atención y control cognitivo. Lo anterior se correlaciona directamente con la exposición a esta sustancia (Bouso, 2015). Por lo anterior se piensa que los alucinógenos serotoninérgicos podrían tener la capacidad de modular los nodos centrales de la DMN hiperactiva en depresión, reduciendo su actividad y facilitar el pasaje a la TPN, lo que podría quitar recursos atencionales y cognitivos de la experiencia autorreferencial rumiativa y llevarlos hacia tareas adaptativas que requieran atención en el ambiente (Kometer et al., 2015) (Bouso et al., 2015) (Carhart-Harris et al., 2012). Modulación del sistema inmune Es sabido que interleukina -6 (IL-6), interleukina-1b (IL- 1b), factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y otras citoquinas tienen relación con síntomas asociados a la depresión y com- 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:104, Junio 2017 portamientos asociados al estado de enfermedad en general como letargo, humor deprimido, irritabilidad, pérdida de apetito, sueño fragmentado y dificultades atencionales y que la desregulación de estas citoquinas se ha asociado a depresión (Dantzer et al., 2008). El agonismo 5-HT2A causado por DOI suprime los procesos inflamatorios mediados por TNF-a incluyendo la transcripción de IL-6, lo que lleva a una menor respuesta inflamatoria (Yu et al., 2008). Por lo tanto, la inhibición de TNF-a mediada por DOI podría tener efecto neuroprotector (Baumester et al., 2014). Seguridad A pesar de la opinión ampliamente difundida de que son altamente peligrosos, se piensa que los alucinógenos serotoninérgicos clásicos son drogas bastante seguras comparadas con otras como opiáceos y psicoestimulantes si son utilizadas bajo supervisión y condiciones de soporte adecuado (Nichols, 2016) (Baumeister et al., 2014) (van Amsterdam et al., 2011). Efectos adversos serios raramente ocurren con la utilización de psilocibina, DMT, LSD o mescalina pero sí están descriptos con los potentes derivados sintéticos de las feniletilaminas y sobre todo en un contexto de uso “recreacional” (Nichols, 2016). Se estima que unos 10 000 pacientes participaron en investigaciones asociadas a LSD en los años cincuenta y sesenta, siendo la incidencia de episodios psicóticos, intentos de suicidio y suicidios consumados comparables con la tasa de estas complicaciones durante una psicoterapia convencional (Passie et al., 2008). No hay datos de muertes por sobredosis de alucinógenos serotoninérgicos clásicos como LSD, mescalina o psilocibina, pero la utilización de estas sustancias que alteran el juicio en un ambiente no supervisado puede tornarse altamente peligroso (Nichols, 2016) (Baumeister et al., 2015) (Passie et al., 2008). Existe un reporte de 8 personas que inhalaron una dosis masiva de LSD pensando que se trataba de cocaína llegando a niveles plasmáticos de 7000mg/100ml sobreviviendo todos luego de presentar hipertermia, sangrado gástrico y recibir cuidados adecuados en terapia intensiva (Klock et al., 1974). La Estadística Nacional del Reino Unido, donde se registra la intoxicación con una droga como causa subyacente de la muerte, muestra entre 1993 y 2000 un registro de muerte asociado a psilocibina contra 5737 asociados a heroína. Esta estadística no incluye casos donde se haya hecho un mal uso de la sustancia y esto pueda haber contribuido a accidentes (Levitt et al., 2006). La dosis letal 50 (LD50) de psilocibina vía oral en ratas es de 280 mg/kg por lo que se calcula que en humanos sería de 17kg. de hongos psilocybe frescos (van Amsterdam et al., 2011). La LD50 de LSD por vía endovenosa en ratas es de 16.5mg/kg, en ratones 46-60mg/kg y en humanos es desconocida (Passie et al., 2008). Se piensa que la sobredosis tanto de psilocibina o de ayahuasca vía oral es improbable ya que el individuo genera espontáneamente vómitos lo que mantiene la dosis ingerida baja (van Amsterdam et al., 2011). Los alucinógenos generan síntomas psicóticos transitorios y han servido para el modelo serotoninérgico de las psicosis, por los que sus impactos en este tipo de pacientes y a largo plazo requerirían más investigación (Baumeister et al., 2015) (Vollenweider et al., 1998). Se considera que los alucinógenos serotoninérgicos no producirían dependencia física ni psicológica ya que no provocarían liberación de dopamina en el sistema dopaminérgico mesolímbico generando mecanismos de refuerzo, lo que sería esencial para que una sustancia pueda generar dependencia (Nichols, 2016) (Ross, 2012) (van Amsterdam et al., 2011) Lüscher et al., 2006) (Nichols, 2004). Se cree que generan una rápida inducción de tolerancia con su administración repetida como resultado de la downregulation de los receptores 5-HT2A lo que haría que el uso frecuente y la dependencia sea menor (Nichols, 2004). Los alucinógenos serotoninérgicos clásicos tendrían un efecto inhibitorio en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral, lo que generaría efectos opuestos a los habituales en las drogas de abuso y pensándose que podrían tener potencial para el tratamiento de adicciones (Baumeister et al., 2014). Los experimentos de autoadministración de drogas se utilizan para evaluar la capacidad reforzante de una sustancia con potencialidad adictiva. Se utiliza la vía endovenosa para lograr una asociación más rápida entre la conducta (presionar una palanca) y el estado interoceptivo que la sustancia genera. Los intentos realizados con alucinógenos no logran sostener la autoadministración en monos de fenetilaminas o triptaminas. Se piensa que estas sustancias podrían tener una capacidad reforzante muy baja o una combinación de capacidad reforzante baja y efectos aversivos (Fantegrossi et al., 2008). Cabe destacar que en monos rhesus previamente entrenados para autoadministrarse MDMA (que muestra capacidad reforzante en estos modelos), se autoadministran mescalina, DMT, psilocibina con un patrón esporádico e irregular. Por eso se sabe que previa exposición a una sustancia serotoninérgica con capacidad reforzante podría tornar en reforzantes a los alucinógenos serotoninérgicos que no poseen esta capacidad a priori (Fantegrossi et al., 2004). Durante 2007, 116 casos de intoxicación por mescalina fueron reportados a los U.S. Poison Centers de más de 2.4 millones de exposiciones a drogas (Bronstein et al., 2008). En una revisión retrospectiva de la base de datos del Poison Control Center en California entre 1997 y 2008 se encontraron 31 reportes de casos que involucraban reacciones adversas a mescalina (cuando esta era la única sustancia responsable de la intoxicación) asociándose a síntomas moderados, sin riesgo de vida que se resolvieron dentro de las siguientes 24 h requiriendo solo medidas de soporte y sedación (Carstairs et al., 2010). Realizando una revisión sobre el tema y tomando sobre todo las publicaciones iniciales se llega a la conclusión de que los efectos adversos y las secuelas negativas a largo plazo serían sutiles o insignificantes, aplicándose esto a condiciones de experimentación en estudios clínicos donde la pureza de la droga y el entorno son adecuados y no a condiciones de uso recreacional donde el origen y pureza de la sustancia son inciertas (Halpern et al., 1999). Utilizando datos en población general de la National Survey on Drug Use and Mental Health entre 2001 y 2004 se evaluó la relación entre utilización de alucinógenos y salud mental con 130 152 respondientes elegidos al azar. El 13.4% (21 967) respondieron haber utilizado alucinógenos alguna vez en su vida. No se encontró ninguna asociación significativa entre uso de alucinógenos (LSD, psilocibina o mescalina) a lo largo de la vida o uso de LSD en el último año e incremento en la tasa de enfermedades mentales (Krebs et al., 2013). Luego se analizaron datos de 2008-2011 con 135 095 respondientes y 19 299 personas que habían utilizado alucinógenos (LSD, psilocibina y mescalina) sin encontrar aso- EDITORIAL SCIENS // 15

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