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104 - MC Brió

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Estrategias para titular y cambiar drogas antipsicóticas ¿Arte o técnica? - María Cristina Brió

Dra. María Cristina

Dra. María Cristina Brió durante 4-5 vidas medias. Otro punto importante es diferenciar el rebote, que generalmente ocurre alrededor de las 6 semanas de después de la discontinuación oral y 3 meses de la medicación de depósito y tiene una respuesta más rápida a la reinstalación de la medicación, de la exacerbación de síntomas de withdrawal que aparecen mas rápidamente y son más difíciles de contrarrestar. Esquizofrenia resistente y mecanismo de sensibilización dopaminérgica Una característica importante asociada a el tratamiento repetido o crónico con antipsicóticos son alteraciones en la sensibilización a las drogas. Los términos sensibilización antipsicótica o tolerancia antipsicótica fueron tomados de las investigaciones en drogas de abuso y reflejan el incremento o decremento en el efecto de las drogas. La sensibilización y tolerancia a los antipsicóticos son la consecuencia del tratamiento crónico y son mediados por cambios en la neuroplasticidad y en las neuroadaptaciones cerebrales. Se define entonces como sensibilización a la utilización de un tratamiento repetido con antipsicóticos que conduce a efectos conductuales incrementados y tolerancia a los efectos conductuales disminuídos. • La sensibilización y la tolerancia se desarrollan a efectos específicos, no a la droga en si misma, puede existir tolerancia a un efecto y sensibilización a otro con la misma droga. • En un nivel conductual, estos fenómenos reflejan un aprendizaje y memoria no asociativo, donde el organismo modifica su respuesta en base a un estímulo externo(droga) basado en su experiencia con ese estimulo en el pasado. • A nivel cerebral, las drogas inducen cambios plásticos en la densidad de los receptores, señalización intracelular, propiedades electrofisiológicas de las neuronas y volúmenes neuroanatómicos son muchos delos procesos observados • Existen factores que influyen en el desarrollo de la S y T como el esquema terapéutico y la dosis. • Se sugirió que estos procesos pueden ser clasificados en dos categorías: 1. mecanismos que involucran condicionamiento clásico e instrumental 2. mecanismos moleculares que involucran adaptaciones funcionales. Fenómenos clínicos asociados con la sensibilización y tolerancia a los antipsicóticos La observación de que los síntomas psicóticos mejoran con el tiempo y los síntomas extrapiramidales empeoran después de años de tratamiento se pueden considerar ejemplo de sensibilización. Por otro lado, el tratamiento crónico pueden inducir tolerancia en cierto dominios conductuales, como lo demuestra una eficacia adecuada con menor dosis en el primer episodio de esquizofrenia y con una tasa mas alta de respuesta que los pacientes crónicamente tratados. CUADRO 2 Si un antipsicótico con una vida media larga (por ej.: aripiprazol o sertindol) se introduce al discontinuar un antipsicótico previo con una vida media más corta, la concentración plasmática del segundo disminuirá con mayor rapidez (curvas) que la acumulación del nuevo agente hacia el estado estable (barras verticales). Esta discrepancia puede derivar en un período de ocupación disminuida de receptores dopaminérgicos como así también en un riesgo en aumento de síntomas de rebote. Correll CU 2010. 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:104, Junio 2017 Estudios clínicos han identificado varios fenómenos clínicos compatibles con S y T. • Ejemplo de sensibilización: a) mejoría de los síntomas a través del tiempo, b) sensibilización tiempo dependiente y c) disquinesia tardía • Ejemplo de tolerancia: d) psicosis por supersensibilidad, e) discontinuación de clozapina. a) Exponencial TCSI: Se examinaron 42 estudios DCAy C, a través de metaanálisis y se encontró que la mejoría comenzaba a la semana y seguía en aumento con una curva exponencial. b) TDS: time dependent sensitization. Los síntomas mejoran con el paso del tiempo. Estudios recientes muestran que que si la dosis se da cada 2 o 3 días la eficacia se mantiene y eso es por el principio TDS. La eficacia se mantiene aunque el receptor no este ocupado. c) Diskinesia tardía: son movimientos coreicos, incluye movimientos de la lengua, del tronco o de las extremidades. Pueden aparecer durante o con la suspensión del tratamiento y persiste por lo menos durante 1 mes. Se manifiesta por un aumento de los receptores D2 en el área motora del estriado dorsal, a diferencia de la psicosis por supersensibilidad donde el cambio en los receptores ocurriría en en el estriado ventral incluyendo el núcleo accumbens. d) Psicosis por supersensibilidad: recaída psicótica inducida por drogas luego de un tratamiento crónico con antipsicóticos. En algunos pacientes psicóticos los síntomas regresan luego de la suspensión o disminución de la dosis. Por ejemplo, insomnio, cambios de humor, aumento de la ansiedad, dificultad de concentración, pérdida de memoria, cefaleas, náuseas, vómitos, pesadillas. El mecanismo seria el aumento de los receptores D2 postsinápticos en la vía mesolímbica, estriado ventral y núcleo accumbens, y esto conduce a una recaída de la enfermedad. La psicosis por supersensibilidad es neurobiológicamente y conductualmente similar a a la psicosis endógena, la reinstalación del tratamiento es útil en controlar los síntomas pero es probable que requiera dosis mas altas que en el anterior esquema. Este aumento en las dosis indicaría el desarrollo de tolerancia al efecto antipsicótico. Los síndromes de supersensibilidad comprenden a las disquinesias tardías, la psicosis por supersensibilidad y la psicosis de rápido comienzo. El mecanismo de la sensibilización denota un proceso de aprendizaje no asociativo, neuro-conductual, en el cual la exposición repetida a un estímulo conduce a un aumento en la respuesta a ese estímulo (Li Ming, 2016). Este fenómeno se produce espontáneamente en la esquizofrenia, y también con el uso de drogas de abuso o con la utilización de antipsicóticos. En un contexto farmacológico la sensibilización se define como una respuesta amplificada a una misma dosis de la droga luego de una administración repetida (Samaha A, 2007; Takase 2015; Weidenauer, 2017). La dopamina (DA) juega un papel fundamental mediando la amplificación de las respuestas neuroquímicas y conductuales a los estímulos externos. Si bien la sensibilización del sistema DA mesolímbico es parcialmente comprendida, aparentemente ocurre en dos etapas, la primera vinculada con cambios en los receptores del área tegmental ventral (ATV), seguida de una fase de expresión en la cual aumenta la liberación de DA en el núcleo accumbens (NA). Los cambios en la neurotransmisión dopaminérgica evidenciados son los siguientes: • Incremento en la liberación presináptica de DA. • Incremento en los marcadores de síntesis de DA. • Incremento en la función de los receptores post sinápticos D2/D3. • Subsensibilidad en los auto-receptores. • Alterada unión y función del receptor D3. Con respecto a la supersensibilidad dopaminérgica no solo ocurre en la esquizofrenia y en otras psicosis, se observa luego de lesiones hipocampales como también por la ingestión de antipsicóticos, alcohol, anfetaminas, fenciclidina y knockouts génicos (Dbh (dopamine -hydroxylase), Drd4 receptors, Gprk6 (G protein-coupled receptor kinase 6), Comt (catechol-Omethyltransferase), or Th/, DbhTh/ (tyrosine hydroxylase)). En el caso de farmacoterapia con antipsicoticos, la supersensibilidad dopaminérgica se origina en la up-regulation de los receptores dopaminérgicos debido al antagonismo crónico aportado por las drogas antipsicóticas, lo que resulta en psi- TABLA 2 Receptor D 2 Alfa 1 - adrenérgico Alfa 2 adrenérgico H 1 M 1 central M 2-4 periferico 5HT 1A Agonista parcial 5HT 2A 5HT 2C Efectos del bloqueo Antipsicótico, antimaniaco, antiagresivo, extrapiramidalismos, disquinesia tardía, hiperprolactinemia. Hipotensión postural, mareo, sincope. Antidepresivo, aumento alerta, aumento de la tensión arterial. Ansiolítico, sedación, inducción al sueño, ganancia de peso, anti extrap-akatisia. Memoria, cognición, boca seca, anti extrap-akatisia. Visión borrosa, constipación, retención urinaria, taquicardia, hipertensión. Ansiolítico, antidepresivo, anti extrap-akatisia. Anti-extrap akatisia, antipsicótico. Incremento del apetito-peso. Potencial rebote, discontinuación Psicosis, mania agitación, akatisia, disquinesia, síntomas de discontinuacion. Taquicardia, hipertensión. Hipotensión. Ansiedad, agitación, insomnio, inquietud, extrap akatisia. Agitación, confusión, psicosis, ansiedad, insomnio, sialorrea, extrap-akatisia. Diarrea, náusea, vómitos, bradicardia, hipotensión, síncope. Ansiedad, extrap akatisia. Anti-extrap akatisia, psicosis. Disminución del apetito. Efectos del bloqueo de los receptores y los efectos adversos que pueden resultar en rebote o síntomas de discontinuación durante el switch (Correll CU 2010). 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