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Nicolás Nuñez, César Casin, Jacqueline Nuñez, María Laspiur, Juana Rodriguez, Norberto Zelaschi, Luis Zieher (BDNF) se propuso que la disminución de su expresión puede estar correlacionada con su impacto en la atrofia del hipocampo y la corteza cerebral (lugares en los cuales existiría una máxima expresión). Un estudio analizó las distintas áreas del hipocampo bloqueando la expresión específica del BDNF a fin de analizar los fenómenos implicados en la neurogénesis. Los resultados demostraron que una disminución en la expresión del BDNF aumentaría los síntomas depresivos y existiría, a su vez, una disminución en la neurogénesis. A su vez, reportaron que la función del BDNF radica en la diferenciación neuronal no así en su proliferación (Taliaz, Stall, Dar, & Zangen, 2010). Además, la infusión del BDNF a nivel local provocó un efecto antidepresivo que fue reflejado en los distintos modelos de depresión en animales. Estos resultados se correlacionan con evaluaciones de ensayos en humanos. Existe fuerte evidencia respecto a esta teoría, sosteniendo que las concentraciones séricas del BDNF se encontrarían elevados también luego del tratamiento antidepresivo. 2c. Aspectos neuroanatómicos Distintas estructuras neuroanatómicas (prefrontal y límbicas) fueron relacionadas con los síntomas afectivos y con los procesos cognitivos involucrados en los mecanismos de acción de distintos antidepresivos. Estos incluyen: la corteza prefrontal ventro-lateral (VMPFC), la corteza prefrontal lateral (LPFC), la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), la corteza cingulada anterior (ACC), el estriado ventral (núcleo accumbens) así como la ínsula amígdala e hipocampo. Es importante considerar que el cerebro límbico es clave para el procesamiento de las emociones, conformando las estructuras anteriormente mencionadas (Zieher, 2010). Distintos estudios de neuroimágenes sugieren que existen alteraciones relacionadas con el flujo cerebral que podrían correlacionarse con la depresión: una hiperactividad en la región VMPFC (relacionada con las conductas alimentarias, el dolor y la agresión) y en el LPFC, una hipoactividad del DLPFC (involucrado en las funciones ejecutivas, memoria trabajo y la atención focalizada) (Drevets, 1998). A su vez, debemos mencionar que los circuitos de la amígdala y la corteza cingulada subgenual son moduladas por las proyecciones de los distintos sistemas de neurotransmisión, lo cual refuerza el concepto del abordaje en sistemas. A continuación, mencionaremos distintos estudios en los cuales se proponen alteraciones morfológicas de las distintas estructuras que fueron asociadas con la sintomatología depresiva. Campbell y colegas, en un metaanálisis en el cual evaluaron 17 estudios, reportaron que los pacientes con depresión tienen un menor volumen en ambos hipocampos, principalmente en el hipocampo izquierdo (Campbell, Marriott, Nahmias, & MacQueen, 2004). Respecto a la amígdala, existen algunos estudios que sugerirían su alteración en los pacientes deprimidos. En el estudio de Sheline et al., en el cual se analizaron volúmenes totales de la amígdala y su núcleo en 20 pacientes con historia de depresión vs 20 individuos del grupo control, los pacientes deprimidos mostraban una disminución bilateral de los volúmenes centrales del núcleo de la amígdala. Sin embargo, los autores mencionaron que no se encontraron diferencias significativas con el volumen total o con otras estructuras (Sheline, Gado, & Price, 1998). Al evaluar la corteza cerebral y sus modificaciones en la depresión, un estudio evaluó 15 pacientes con historia de depresión en tratamiento farmacológico con fluoxetina, paroxetina y desipramina por medio de neuroimágenes, utilizando resonancia magnética nuclear (RMN). Sugieren que existiría una disminución del volumen de la corteza orbitofrontal, hasta en un 32%, en comparación con el grupo control (20 individuos) (Bremner et al., 2002). En la figura 1 observamos esquemáticamente los circuitos neuronales afectados en la depresión. 2d. Teoría inflamatoria Respecto a la desregulación inflamatoria y neuroendócrina muchos estudios analizaron el efecto del estrés, aumentado por las concentraciones plasmáticas de los glucocorticoides. Debemos señalar que los estados de hipercortisolemia no siempre se correlacionan con los trastornos depresivos, debido a que las depresiones atípicas (subtipo dentro del grupo de las depresiones) cursan con hipocortisolemia (Schatzberg & Lindley, 2008). Numerosas evidencias clínicas y de investigación básica sugirieron la posibilidad de una relación causal entre algunos sistemas neuroendócrinos y los trastornos del estado de ánimo. Los sistemas neuroendócrinos más estudiados fueron los ejes hipotálamohipófisis-adrenal; hipotálamo- hipófisis- tiroideo e hipotálamo – hipófisis – gonadal. Un modelo teórico particularmente interesante en relación al eje hipotálamo-hipófisissuprarrenales fue postulado recientemente por Nemeroff. A su vez, distintos factores inflamatorios especialmente las citocinas, interleucinas e interferón fueron asociados con episodios depresivos luego de que se demostrara que un 30% de los pacientes que recibieron terapias recombinantes desarrollan depresión (Maes, 2011). Este fenómeno no se encuentra del todo claro aunque muchos autores proponen como responsable la acción del factor liberador de corticotrofina. Una de las explicaciones es que la administración de los interferones estimula al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), aumentando la hormona adenocorticotrofina (ACTH) y así aumentando los niveles séricos de cortisol. En un estudio en el cual evaluaron los síntomas depresivos y concentraciones plasmáticas de ACTH, cortisol e IL-6 en 14 pacientes con melanoma maligno a quienes se les indicó IFN- a, se evidenció que el 50% de los pacientes reunían criterios de TDM. Señalaron que aquellos pacientes que desarrollaron síntomas depresivos tendían a mostrar una elevación más marcada de ACTH y cortisol frente a la inyección de interferón alfa (INF- a) (Capuron et al., 2003). 3. Definición de las depresiones resistentes Las depresiones resistentes o refractarias así como sus sinónimos, depresiones difíciles de tratar y depresiones recurrentes, fueron algunos de los términos que se utilizaron extensamente en la bibliografía para poder explicar y comprender a estos pacientes (Berlim & Turecki, 2007). Sin embargo, debemos hacer la salvedad de que en la bibliografía aún no existe un consenso general y operativo sobre una definición que englobe e integre la signo-sintomatología, las predisposiciones, las comorbilidades así como la respuesta terapéutica de este grupo de pacientes, careciendo de una 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:105, Agosto 2017 identidad fenotípica clara sobre quiénes deberían ser incluidos bajo esta entidad. El error diagnóstico, la duración del tratamiento, la adherencia terapéutica, el número de fracasos terapéuticos y las comorbilidades son algunas de las variables que deberían estar integradas a fin de caracterizar y definir apropiadamente a las depresiones resistentes. Una de las definiciones más difundidas es aquella que las define como un cuadro depresivo que no responde ante la administración de un antidepresivo a dosis y tiempo adecuados (Fava, 2003). Es preciso aquí, recordar que en el Estudio de Tratamiento Secuencial Alternativo para aliviar la Depresión (STAR*D) alrededor de un 50% de los pacientes no respondieron al primer ensayo con un antidepresivo, pudiendo corresponder a la categoría de depresiones resistentes (Trivedi et al., 2006). Sin embargo, opiniones opuestas mencionan que las depresiones resistentes deberían ser definidas como un tratamiento refractario a dos ensayos de adecuada dosis y duración a dos antidepresivos de distintas clases (Souery et al., 1999). La ausencia de remisión con dos tratamientos Figura 1 Se pueden observar los principales circuitos neuronales que contribuyen a la sintomatología depresiva. Si bien la mayoría de la bibliografía se ha focalizado sobre el hipocampo (HP) y la corteza frontal (corteza prefrontal, PFC) existe evidencia que las estructuras subcorticales asociadas al miedo, recompensa y motivación se encuentran críticamente involucradas. Estas incluyen al núcleo accumbens (NAc), amígdala e hipotálamo. En la figura se observa solo algunas de las interconexiones entre estas regiones cerebrales. Además, se ilustra la inervación de estas regiones por las neuronas monoaminérgicas. El área tengmental ventral (VTA) provee de un input dopaminérgico al NAc, amígdala, PFC y otras estructuras límbicas. Noradrenalina (desde el locus coeruleus-LC) y serotonina (desde el rafe dorsal-DR y otros núcleos del rafe) se proyectan a las regiones ilustradas en la figura. Adicionalmente, existen conexiones entre el hipotálamo y la vía VTA-NAc. Modificado de Nestler et al. 2002. EDITORIAL SCIENS // 15