Farmacogenómica y trastorno depresivo mayor - Dra. María Noelia Vivacqua
Dra. María Noelia
Dra. María Noelia Vivacqua Introducción Uno de los desafíos actuales en la medicina es evolucionar desde el modelo médico centrado en la intervención a posteriori de la pérdida normal de la función, a modelos más predictivos de intervención pre-enfermedad. Una de las herramientas claves en este nuevo paradigma es el conocimiento sobre los factores genéticos involucrados en los procesos de salud y enfermedad y su potencial uso para definir fenotipos clínicos en contexto de determinadas situaciones ambientales. La selección de drogas en psiquiatría está basada habitualmente en un proceso de ensayo y error en el que la tasa de respuesta inadecuada para el tratamiento farmacológico se encuentra por encima del 30% para depresión mayor, solo un tercio de los pacientes llegan a la remisión sintomática con un fármaco antidepresivo inicial y las tasas de abandono de tratamiento son altas. Este escenario subraya la necesidad de un acercamiento más individualizado en el tratamiento con antidepresivos que pueda potencialmente optimizar los beneficios de la terapéutica. Varios trabajos estudiaron la contribución de variantes genéticas comunes a la variabilidad en la respuesta antidepresivos y se estimó que explicaba entre el 42%-50% o más de las diferencias individuales (1, 2, 3). Si bien la genética es solo uno de los muchos componentes del camino personalizado de la prescripción farmacológica, la farmacogenómica puede jugar un rol relevante en la prescripción de drogas comúnmente usadas en psiquiatría. El objetivo de este trabajo es revisar la evidencia existente sobre el uso de técnicas farmacogenómicas en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) para determinar su utilidad como potenciador del mismo. Se expondrá a continuación un repaso por los principales genes relacionados con la variabilidad de los antidepresivos con respecto a respuesta terapéutica o aparición de efectos adversos. Los más relevantes según la evidencia actual son: CYP2D6, CYP2C19, SLC6A4, HTR y ABCB1. Implicancias de la farmacogenómica en psiquiatría Obtener información sobre el genotipo nos puede permitir realizar ajustes de dosis adecuadas minimizando el riesgo de sobre o subdosificar al paciente (4). Los eventos adversos pueden determinar la adherencia al tratamiento, lo cual es el principal predictor en la estabilización clínica a largo plazo (5). El éxito del tratamiento requerirá una selección del fármaco más adecuado (o combinación de fármacos) basado en evidencia clínica, pero también deben tenerse en cuenta otras características del paciente, índice de masa corporal, edad, género, comorbilidades, medicaciones concomitantes, historia de alergias y preferencias en la posología, entre otras, con el fin de generar la prescripción más apropiada para un individuo. Potenciales blancos farmacogenómicos Superfamilia citocromos p450 La superfamilia de CYP450 son un grupo de enzimas responsables de las reacciones de fase I en el metabolismo y la eliminación de numerosos compuestos endógenos y diversas drogas. Los genes que codifican estas enzimas presentan polimorfismos que impactan en la actividad de las mismas, debido a la presencia de alelos asociados con actividad disminuida, aumentada, o incluso nula. Se asignaron a los pacientes en 4 categorías según la capacidad de las enzimas para metabolizar sustratos: metabolizadores ultra rápidos (UM), metabolizadores extensos (EM), metabolizadores intermedios (IM) y metabolizadores pobres (PM) (6, 7) (Tabla 1). Muchos fármacos, como es el caso de los antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), algunas de las benzodiazepinas y de los antipsicóticos frecuentemente utilizados en la práctica clínica son metabolizados, principalmente, por las enzimas CYP2D6 y CYP2C19. El polimorfismo genético CYP2D6 y CYP2C19 juega un papel importante en la capacidad de hidroxilación de las Tabla 1 Categorías según la capacidad de las enzimas para metabolizar sustratos Categoría PM IM EM UM Genotipo 2 alelos con función nula. 2 alelos con función disminuida o 1 alelo con función disminuida y otro con función nula. Al menos 1 alelo normal. Múltiples copias de un gen. Fenotipo Metabolismo nulo Metabolismo disminuido Metabolismo normal. Metabolismo aumentado. Implicancias terapéuticas No son capaces de metabolizar los sustratos tan bien como los EM. Riesgo aumentado de efectos adversos resultados de niveles aumentados en plasma de la droga. Falta de eficacia por la inhabilidad de activar prodrogas. Respuesta adecuada al tratamiento. Falta de eficacia resultado de un metabolismo acelerado de la droga. Toxicidad altos niveles de metabolitos. Modificado de: https://www.pharmgkb.org/vip/PA128 24 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 17:106, Octubre 2017 enzimas que codifican y, por tanto, podría conducir a una variabilidad en los niveles plasmáticos y, como consecuencia, en la respuesta al tratamiento con dichos fármacos (8). CYP2D6 Información de la Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) estima que el 70% de la población tiene una variación de al menos una de estas enzimas CYP y que presenta alteración en el metabolismo de los fármacos. La isoenzima CYP2D6 metaboliza aproximadamente el 25% de los fármacos biotransformados en el sistema microsomal, muchos fármacos psicotrópicos, especialmente antipsicóticos y antidepresivos. El gen CYP2D6 se encuentra en el cromosoma 22, es altamente polimórfico con más de 100 variantes y subvariantes de alelos identificados, que en conjunto determinan los fenotipos de la actividad enzimática. De acuerdo con las variantes se pueden generar diferentes fenotipos: función normal (CYP2D6*1 y *2), función disminuida (CYP2D6*9, *10, y *41), y no funcionante (CYP2D6*3-*6). Debido a que el CYP2D6 está sujeto a deleciones, duplicaciones o multiplicaciones de genes, muchos laboratorios clínicos también reportan variaciones de número de copias. Las duplicaciones y las multiplicaciones de genes se denotan con "xN" (Por ejemplo CYP2D6 * 1xN con xN que representa el número de copias del gen CYP2D6) (9). De acuerdo con la prevalencia poblacional de los alelos, mediante el análisis de los polimorfismos más frecuentes se podría caracterizar a una población determinada. PMs son hallados principalmente en Europa y UMs son hallados principalmente en el Norte de África y Oceanía. En Asia hay prevalencia del alelo CYP2D6*10, asociado a Ims (10) (Tabla 2). En la terapia con sustratos de CYP2D6 es relevante no solo la variación genética, sino también las interacciones fármaco-fármaco. Muchos fármacos son inhibidores de CYP2D6 y tomar un fármaco inhibidor junto con un sustrato CYP2D6 puede alterar el fenotipo aparente del paciente. Cuando ocurre esta situación, un EM puede parecer un IM o un PM porque la mayor parte de la enzima disponible está siendo inhibida por dicho fármaco inhibidor. También puede ocurrir que un sustrato CYP2D6 pueda inhibir su propio metabolismo en el tiempo a medida que la concentración del fármaco se aproxima al estado estacionario (7). Estas drogas pueden presentar un perfil farmacocinético diferente cuando se administran en una dosis única que cuando se administran en una dosificación repetida. Este es el caso de la paroxetina y la fluoxetina. Paroxetina y fluoxetina además de sustratos son inhibidores de CYP2D6 y, por ende, de su propio metabolismo. Como consecuencia de esta inhibición se retarda la depuración de los sustratos del CYP2D6 causando su incremento y acumulación. En concentraciones estables puede asumirse que el metabolismo de CYP2D6 en EM está saturado y se comporta como un PM. Otra característica de la fluoxetina es que se metaboliza a un metabolito activo: R/S-norfluoxetina. Este metabolito activo alcanza concentraciones séricas similares a la droga madre luego de administrar dosis repetidas. En concentraciones estables al inhibir su propio metabolismo afectaría la conversión de fluoxetina a R/S-norfluoxetina. La relevancia de las particularidades farmacocinéticas mencionadas es discutida. En un trabajo (11) al respecto de pacientes EM medicados con fluoxetina o paroxetina, sugiere diferenciar entre la dosis recomendada inicial y la de mantenimiento considerando que en este último caso el paciente se comporta como un PM. También subraya que la modificación en la relación fluoxetina/norfluoxetina podría ser relevante para evaluar recomendaciones de dosis. En contraste, en la guía publicada por la CPIC para los genotipos CYP2D6 y CYP2C19 y los ISRS no se realizan recomendaciones especiales para EMs y paroxetina (sugiere usar la dosis recomendada usual). En el caso de fluoxetina para los UMs y los PMs sugiere un control más cercano o seleccionar un ISRS alternativo no ampliamente metabolizado por CYP2D6 debido a los datos contradictorios / no concluyentes que describen cómo el estatus del CYP2D6 influye en la fluoxetina. Afirma también que no hay suficiente información sobre si el desbalance entre la concentración de fluoxetina y norfluoxetina causada por el CYP2D6 afecte el resultado o la seguridad del paciente (9). La Food and Drugs Administration (FDA) ha incorporado a la información del prospecto de varios medicamentos, incluidos Tabla 2 Drogas metabolizadas principalmente por CYP2D6 Antidepresivos tricíclicos (ATC) Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Maprotilina Nortriptilina Drogas substrato CYP2D6 ISRSs Citalopram Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Otros Mianserina Venlafaxina Duloxetina Modificado de https://www.pharmgkb.org/vip/PA128. Acceso septiembre 2017. EDITORIAL SCIENS // 25
