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106 - N Nuñez y col.

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Depresión unipolar resistente: revisión sobre sus aspectos diagnósticos y terapéuticos. Parte II - Dr. Nicolás Nuñez, Dr. César Casin, Dra. María Laspiur, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez, Dr. Norberto Zelaschi, Dr. Luis Zieher

Nicolás Nuñez, César Casin, María Laspiur, Jacqueline Nuñez, Juana Rodriguez, Norberto Zelaschi, Luis Zieher las tasas de remisión alcanzadas no son las adecuadas (Boyer & Shannon, 2005). Potenciación con antipsicóticos La prescripción de antipsicóticos de segunda generación como estrategia para pacientes con un episodio depresivo, ha aumentado de acuerdo con algunos autores de un 4.6% a un 12.5% (Gerhard et al., 2014) siendo una estrategia efectiva avalada por un metaanálisis que demuestra un NNT de 9 (Nelson & Papakostas, 2009). La potenciación con antipsicóticos encontró que las tasas de remisión y respuesta eran más elevadas en aquellos pacientes que recibieron dicha intervención farmacológica (Papakostas, Shelton, Smith, & Fava, 2007). Respecto a la potenciación con aripiprazol, la evidencia demuestra mejores resultados en las tasas de respuesta y remisión sin mayores impactos en las tasas de discontinuidad por efectos adversos (Marcus et al., 2008). Desde el 2007, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) recomienda su uso para pacientes con depresión mayor (Nelson, Pikalov, & Berman, 2008) y no existen actualmente evidencias en contra de su utilización en monoterapia para las depresiones resistentes en pacientes unipolares. Los ensayos que evaluaron la potenciación con olanzapina en monoterapia vs la combinación olanzapina - fluoxetina (OF) demostraron que con las estrategias de potenciación se obtienen mejores resultados (tasas de respuesta y remisión) con las dos combinaciones frente al placebo (41% vs 27% y 28% vs 17%) (Thase et al., 2007). Adicionalmente en un metaanálisis (N=1446) comparando la combinación (OF), fluoxetina y monoterapia con olanzapina luego de la ausencia de respuesta a dos antidepresivos, encontró que la combinación (OF) tenía una mejor respuesta que la olanzapina o fluoxetina en monoterapia (38% vs 27% vs 22% respectivamente) así como una marcada reducción en la sintomatología depresiva principalmente durante la primer semana de tratamiento (Tohen et al., 2010). La opción terapéutica de potenciación con risperidona sugiere cierta eficacia. Muchos de los ensayos y limitaciones de los estudios se fundamentan en la inclusión de pacientes que no tuvieron respuesta terapéutica a un solo antidepresivo sin intentar previamente otras estrategias farmacológicas conllevando a los posibles riesgos metabólicos. Sin embargo, algunos resultados positivos se extraen de un ensayo en donde 97 pacientes con depresión no psicótica sin respuesta a un antidepresivo, fueron aleatorizados a risperidona o placebo durante un tratamiento de 4 semanas. Los resultados evidenciaron una reducción del 52% vs 24% para el grupo placebo en las tasas de remisión teniendo una acción más rápida. (Keitner & Mansfield, 2012). El uso de la quetiapina como monoterapia ha sido aprobada por la FDA en el trastorno depresivo mayor como coadyuvante a dosis de 150-300 mg (Weisler et al., 2009). Un ensayo que incluyó 493 pacientes con tratamiento antidepresivo fueron aleatorizados a quetiapina (150 mg o 300 mg) o placebo durante seis semanas. El estudio demostró que existió una reducción significativa en la sintomatología y las tasas de respuestas fueron 55.4% para el grupo de quetiapina a 150 mg, 57.8% para el grupo de quetiapina a 300 mg y de 46.3% para el grupo placebo (M, Johan, & Brecher, 2009). Es importante aclarar que solo la quetiapina a dosis de 300 mg se diferencia significativamente del placebo. Adicionalmente los autores mencionan que un 16.8 % de pacientes tratados con quetiapina 150 mg y 23.3% de pacientes tratados con quetiapina 300 mg reportaron somnolencia como efecto adverso. Otro ensayo con resultados similares fue el producido por el grupo de El-Khalili (2010). Demostraron la eficacia clínica de quetiapina a 300 mg sobre el placebo, mientras que a dosis de 150 mg solo fue significativa la diferencia vs placebo en las dos primeras semanas (El-Khalili et al., 2010). Al comparar las tasas de discontinuidad los resultados fueron: 19.5% para quetiapina 300 mg, 11.5% para quetiapina 150 mg, y 0.7% para el placebo. En este ensayo también se observó frecuentemente como efecto adverso somnolencia que contribuyó a mayores tasas de discontinuidad. Un ensayo clínico aleatorizado evaluó el uso coadyuvante de quetiapina a un ISRS o venlafaxina en pacientes con depresión mayor, trastornos de ansiedad y síntomas residuales. Los resultados mencionan altas tasas de respuesta y remisión para ambos grupos, pero sin diferencias significativas entre los dos grupos (McIntyre, Gendron, & McIntyre, 2007). De acuerdo con la evidencia para el uso de quetiapina concluimos que 300 mg sería una dosis óptima para lograr alguna ventaja terapéutica de acuerdo con los estudios reportados. Asimismo, puede ser recomendada como tratamiento coadyuvante en pacientes con trastornos comórbidos, como en el caso de los trastornos de ansiedad. Sin embargo, debemos considerar también que a estas dosis existe una mayor incidencia de efectos adversos, precisamente somnolencia y las posibles alteraciones metabólicas conducirían a un aumento en la morbilidad. Para lurasidona (dosis 20-40 mg) un solo reporte de caso menciona cierta eficacia para las depresiones resistentes en forma conjunta con estabilizadores del ánimo y antidepresivos señalando una disminución significativa en la sintomatología depresiva a las 12 semanas (Nuñez & Gobbi, 2017). Los resultados que avalan el uso de antipsicóticos como estrategia de potenciación en trastornos depresivos fueron sintetizados en un metaanálisis reportando los Odd ratio para remisión y repuesta de cada droga: olanzapina-fluoxetina 1.42; quetiapina 1.79; risperidona 2.37; aripiprazole 2.01. Para la respuesta terapéutica reportaron: quetiapina 1.53; risperidona 1.83 y aripiprazole 2.07 (Spielmans et al., 2013). Aún no existe evidencia para el uso de otros antipsicóticos de segunda generación en depresiones resistentes tales como el caso de asenapine, brexpiprazole. 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:106, Octubre 2017 Potenciación con estabilizadores del ánimo Los tratamientos de potenciación con estabilizadores del ánimo, utilizando el litio fue una propuesta que tuvo su origen en el grupo de De Montigny (De Montigny, Grunberg, Mayer, & Deschenes, 1981). Posteriormente un metaanálisis demostró que las probabilidades en lograr la remisión eran tres veces mayores en aquellos que recibieron litio asociado a un antidepresivo (Bauer & Döpfmer, 1999). Luego el mismo grupo, demostró que con el agregado de litio cerca del 50% de los pacientes lograban una mejoría (Bauer et al., 2003). Sin embargo, los resultados del STAR*D en el nivel 3 donde se evaluó la eficacia del litio, reportaron tasas de remisión bajas (ver figura 1). El estudio demuestra que los pacientes con litio discontinuaban con más frecuencia debido a la presencia de efectos adversos (poliuria, polidipsia, disfunción tiroidea y temblores) por lo cual se sugeriría T3 como una mejor estrategia de potenciación. Pero debemos resaltar que estos resultados pueden deberse a bajas dosis utilizadas (promedio: 900mg/d). A su vez, existe poca evidencia respecto a los beneficios de utilizar T3 frente a una evidencia robusta para el litio en la mayoría de los ensayos. Según las guías NICE existirían diferencias significativas en comparación con placebo a favor del litio. Estos resultados fueron confirmados en los metaanálisis donde se evaluó la eficacia del litio en pacientes con depresión bipolar y unipolar (Crossley & Bauer, 2007). Sin embargo, debemos recordar que con la excepción de lamotrigina, ningún estabilizador del ánimo fue aprobado para su uso en la depresión y que aún se esperan nuevas investigaciones respecto a la eficacia del litio en la depresión bipolar y estados mixtos (Stahl et al., 2017). Con respecto a la lamotrigina, la evidencia no es concluyente y actualmente existe su aprobación solo para su uso en la etapa de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I. Un estudio informó que el agregado de lamotrigina proporcionaba una mejoría adicional hasta de un 40% (Barbosa, Berk, & Vorster, 2003). Sin embargo, cuando se comparó la eficacia de lamotrigina vs litio en adición al tratamiento con un antidepresivo, no existieron diferencias significativas entre ambos fármacos (Ivković, Damjanović, Jovanović, Cvetić, & Jašović-Gašić, 2009). Benzodiazepinas y psicoestimulantes En un interesante estudio el agregado de clonazepam como coadyuvante del antidepresivo imipramina mejoró la respuesta terapéutica en un 84% en pacientes con depresión unipolar. Sin embargo, la estrategia no resultó efectiva en pacientes con trastorno bipolar. Debido a esto, se sugirió que ante la falta de respuesta terapéutica, el agregado de clonazepam podría contribuir a un diagnóstico diferencial entre la depresión unipolar y bipolar (Morishita & Aoki, 2002). Posteriormente, esto fue evaluado por las guías NICE y no se encontraron evidencias firmes respecto al beneficio de la adición de una benzodiacepina en cuanto a la tolerabilidad y efectividad (NICE, 2009). La evidencia respecto a los psicoestimulantes es aún limitada. Existen algunos estudios que evaluaron la respuesta de la lisdexamfetamina, l-enantiomero de la dextroamfetamina, mencionando una mejoría en las funciones ejecutivas y síntomas depresivos en pacientes que logran una remisión parcial (Madhoo et al., 2014). A pesar de los resultados prometedores, es necesario el desarrollo de nuevos ensayos que puedan validar y sostener esta evidencia. Estrategias no farmacológicas Terapias de neuroestimulación La neuroestimulación, como definición, involucra la utilización de diversos dispositivos para modificar la actividad eléctrica por medio de la estimulación cerebral con el fin de lograr un efecto terapéutico (Carpenter, 2006). Estos dispositivos, como el uso de la estimulación magnética transcraneana (EMT), y su impacto en áreas tales como en la corteza prefrontal dorso lateral (DLPFC) resultaron en efectos terapéuticos positivos (Salomons et al., 2014). La estimulación magnética transcraneana (EMTr) repetitiva demostró su eficacia por estimulación directa de la corteza motora mediante pulsos magnéticos breves, actualmente como un tratamiento de segunda línea para las depresiones refractarias (Kennedy et al., 2009). Algunas de sus desventajas se relacionan con la posibilidad de inducir las crisis convulsivas en aquellos pacientes susceptibles por el uso de altas frecuencias disminuyendo el umbral convulsivo e inducción a episodios de manía aguda (Wassermann, Cohen, Flitman, Chen, & Hallett, 1996) (Sakkas et al., 2003). Un estudio evaluó costo-efectividad en 46 pacientes con episodios depresivos severos quienes fueron aleatorizados a recibir TEC dos veces por semana o ETMr cada dos días durante un periodo de seis meses. Sus resultados demuestran que la EMTr no fue más efectiva que la TEC, y que en todo el tratamiento la EMTr no resultó ser un tratamiento más costoso que la TEC aunque existiría una probabilidad de que los clínicos percibirían a la EMTr como más costo-efectivo que la TEC. En un metaanálisis reciente realizado por Gattaz y colegas de 81 estudios (N=4233) señalaron que la EMTr en pulsos de baja frecuencia y con la aplicación en forma bilateral fueron las intervenciones más efectivas para el tratamiento agudo de los episodios depresivos (Gattaz, Daskalakis, & Carvalho, 2016). Sin embargo, aún se requiere de mayores estudios para demostrar su eficacia principalmente requiriendo ajustes y optimización de los parámetros como su frecuencia, intensidad de la estimulación y duración del tratamiento. Con respecto a la utilización de la terapia electro-convulsiva (TEC) en las depresiones resistentes algunos estudios resaltan su alta tasa de respuesta en un rango del 50% al 89% (Thase, 1995). Recordamos sus principales indicaciones para aquellos pacientes en los que se requiere una intervención inmediata, aquellos con ideación suicida persistente, episodios catatónicos, estados de inanición o en las psicosis puerperales (Kennedy et al., 2009). Algunos estudios EDITORIAL SCIENS // 17

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