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107 - D Fadel

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Influencias de la NT dopaminérgica en el metabolismo: mecanismo de acción de las alteraciones metabólicas del tratamiento antipsicótico. Dr. Marcelo Mora, Dr. Daniel Fadel

Mora M,

Mora M, Fadel DO la posibilidad de volver a almacenar grasa con el fotoperiodo diario corto (10 h). Vemos que este experimento muestra cambios en la relación de fase entre (al menos) dos oscilaciones centrales del marcapasos circadiano, ya sea de las influencias fotoperiódicas (de verano a invierno) o las de un mecanismo estacional endógeno (invierno a primavera) que son los que gobiernan la expresión estacional del metabolismo característico del hámster. En conclusión, desde la obesidad lograda, tienen que pasar por un período de adelgazamiento para recién poder lograr un nuevo engorde. Esto es regulado por el fotoperíodo diario, que setea el reloj interno y no es regulable por la ingesta sino más bien por el metabolismo energético. ¿Cuáles son, pues, los componentes y actividades de este sistema circadiano regulando el metabolismo? Los primeros estudios diseñados para revelar el control circadiano del metabolismo se realizaron en vertebrados no mamíferos. Estos estudios establecieron que la prolactina es el actor principal de la regulación del metabolismo lipídico (53, 54). La prolactina aumentó la grasa almacenada hasta tres veces en una semana después de inyecciones diarias. Sin embargo, la hora del día en que las inyecciones son administradas es determinante. Por ejemplo, en el gorrión, las inyecciones aplicadas al mediodía indujeron aumentos dramáticos en la grasa corporal, mientras que las inyecciones al inicio de la luz matinal promovieron pérdidas de grasa (67). Además, la prolactina se secreta durante el mediodía en gorriones gordos durante la primavera y el verano (55). Lo más importante es que estos mismos hallazgos fueron realizados y reportados tanto en animales magros como grasos representativos de todas las clases de vertebrados (53, 54). Es decir, las fases de la prolactina plasmática inducidas rítmicamente difieren en los animales estacionalmente magros y gordos con respecto a la hora del día y a las fases de ritmos de otras hormonas como el cortisol (56). En algunas especies, incluida el gorrión de garganta blanca, el engorde inducido por inyecciones de prolactina debidamente sincronizadas se relaciona al aumento del consumo de alimentos (hiperorexia). Esta evidencia se constituye en sí misma en la siguiente conclusión: que el engorde es una consecuencia de la estimulación de la prolactina hacia una modificación de la conducta alimentaria y del metabolismo energético. También hay que resaltar que el engorde puede ocurrir sin incrementos en el consumo de alimentos. En una prueba con peces, se estimuló la secreción de prolactina y se provocó un aumento espectacular de la grasa corporal, aunque el pez no recibió ningún alimento durante la semana de tratamiento (57). El engorde se logró a expensas de otros componentes de la economía (es decir, proteínas provenientes del tejido muscular), con abrupta pérdida de masa muscular. Abunda en la bibliografía zoológica una serie de observaciones similares. De hecho, muchos investigadores han documentado y publicado cambios estacionales en los niveles de la prolactina plasmática en numerosos vertebrados, incluyendo mamíferos (58). La mayoría de estos trabajos pioneros no fueron reconocidos por los fisiólogos de mamíferos durante bastante tiempo. Sin embargo, muchos laboratorios de investigación han confirmado estos hallazgos en varias clases de vertebrados (59, 60). Es posible que debido a que los primeros trabajos se realizaron en vertebrados inferiores y que ello se combina con la falta de entrecruzamiento de las publicaciones que provienen del área zoológica con las del área médica. Hasta hoy se había considerado a la cronobiología como una ciencia en su infancia hasta que en el corriente año, fue adjudicado el Premio Nobel de Medicina 2017 a tres autores: Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young, quienes dedicaron gran parte de su trabajo a esta temática. Muchos médicos fisiólogos acostumbrados a los mamíferos no podían apreciar plenamente la importancia de estos hallazgos o estaban ignorando por completo estas publicaciones a las que no tienen acceso por los medios habituales a los que acuden diariamente. Sin embargo, entre los “prolactinólogos”, la importancia de este circuito circadiano era evidente, y Nicoll (59) incluso fue tan lejos como para proponer un posible esquema de la organización circadiana de las actividades reguladas por la prolactina que regulan los niveles de la grasa corporal en humanos, confirmado por los múltiples hallazgos que van apareciendo en la literatura simultáneamente. Las inyecciones de prolactina influyen en las reservas de grasa actuando directamente sobre tejidos “diana” periféricos e indirectamente en los núcleos reguladores centrales (61, 62, 63). En cualquier caso, una variación diaria del engorde debido a las inyecciones de prolactina indica que las inyecciones cronometradas producen una interacción con un ritmo de respuesta circadiano en última instancia regulado por el fotoperiodo diario (64). Como las inyecciones diarias de prolactina influyen en numerosas variables: metabólicas, reproductivas y conductuales se consideró improbable que todos estos efectos fueran directos; era más probable que las inyecciones “reajustaran” un ritmo circadiano central que influye en múltiples eventos fisiológicos a través de múltiples circuitos neuronales y hormonales que involucran a los sistemas circadianos. ¿Cómo relacionar estos hallazgos con la obesidad humana inducida por antipsicóticos? Para lograr una respuesta, nos basaremos en el cuerpo de evidencia ya mencionado, donde un ritmo anormal de prolactina en animales se constituye en el paso inicial que provoca la alteración del marcapasos circadiano. De esta manera, se “arrastra” a todo aquel circuito que subyace a esta central de regulación circadiana. Así como las inyecciones de prolactina desregulan la oscilación del marcapasos circadiano y con ello las que de él dependen de acuerdo con la hora del día, cualquier droga que tenga un potente efecto sobre los niveles de prolactina ya sea como estimulador o inhibidor directo o indirecto arrastrarán las interacciones del fotoperiodo diario para producir una interacción inapropiada con los ritmos circadianos. Para una mayor representación de este complejo “rompecabezas”, debemos considerar que la variación en los 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:107, Noviembre 2017 niveles de prolactina, en el horario en el fotoperíodo y en el estado metabólico al que está seteado el organismo en orden a su ritmo circadiano, son las variables que combinadas temporalmente cada una en un determinado estatus, desencadenará el resultado final, que no es azaroso. El centro neurálgico más lógico para estudiar el mecanismo intrínseco del efecto de la estacionalidad-engorde regulada por la prolactina es el hipotálamo y su relación con la dopamina (DA). Para establecer si existía alguna relación entre los niveles de DA y las fases de oscilaciones circadianas se probó haciendo diariamente inyecciones de L-DOPA (precursor de DA que cruza la barrera hematoencefálica) en varios intervalos diarios y en diferentes vertebrados manteniendo las condiciones de luz constante y luego examinando los efectos de estos tratamientos sobre la fisiología estacional. Se encontró que las inyecciones de L-DOPA en estas condiciones pueden inducir todo el repertorio de fisiológicos que ya fueron evidenciados en los trabajos ya mencionados. (65, 66). Estas conclusiones han conducido a una búsqueda intensiva por parte de distintos laboratorios de investigación para delinear la repercusión a nivel anatómico y funcional de los fármacos prodopaminérgicos y su relación con las actividades circadianas dentro del hipotálamo. También condujeron a la búsqueda de estrategias farmacológicas actualmente aprobadas por la FDA como la bromocriptina para el tratamiento de la diabetes con el fin de restablecer el estatus del sistema circadiano y así aliviar metabólicamente el estado de “insulino-resistencia” como se discutirá más adelante. La información específica relativa a los sinergismos en la regulación de la síntesis lipídica y el depósito de grasa se ha obtenido en estudios realizados en el hámster sirio. La síntesis de lípidos y los niveles de grasa corporal están regulados por interacciones temporales entre los ritmos circadianos de los niveles de insulina plasmática (68), así como también la respuesta lipogénica hepática que está condicionada por la ritmicidad de la insulina (97, 98). Es decir, la síntesis neta de lípidos es mayor cuando el pico diario de insulina (exógena o endógena) coincide con el intervalo diario de respuesta lipogénica a la insulina. En temporada de hámsteres obesos, el pico diario de la insulina plasmática (~ 200-300 mU/ lV / ml) ocurre alrededor del comienzo de la luz (amanecer), que coincide con el pico diario de respuesta lipogénica a insulina (67, 68, 69, 70). Sin embargo, en animales magros, el pico diario de insulina plasmática (40-60 mU / lV / ml) se desplaza hasta finales de la fotofase hacia el atardecer cuando la respuesta lipogénica a la insulina es extremadamente baja. Además, los niveles plasmáticos de insulina al inicio de la luz (durante el intervalo de respuesta lipogénica hepática a la insulina) en animales estacionalmente magros son extremadamente bajos (10-40 mU/ lV / ml) en comparación con los animales estacionalmente obesos en ese período con niveles de 200-300 mU / lV / ml de insulina en este intervalo lipogénico-sensible (71). Dado que los hámsteres comen la misma cantidad de alimentos por día durante las condiciones estacionales de magritud y obesidad (71, 72-74), estos hallazgos ejemplifican la relación y la importancia de los mecanismos endógenos que regulan el nivel de grasa corporal más que del suministro exógeno de alimentos. También se está advirtiendo el hecho de que las actividades enzimáticas y los niveles de mRNA difieren en su actividad circadiana a las respuestas de fase y amplitud y a los períodos de alimentación. Estos datos sugieren un sistema regulador más complejo que una pasiva respuesta a la concentración de comida. Estudios que investigan la compleja regulación hepática de metabolización han demostrado claros roles para el sistema neuroendócrino y el sistema nervioso autónomo en el acoplamiento de estas actividades circadianas (75, 76). Sabemos que el “locus” central tanto de los sistemas neuroendócrinos como del sistema nervioso autónomo es el hipotálamo (77). Toda la evidencia disponible indica que el hipotálamo es un conglomerado de “relojes interconectados” (dentro de núcleos tales como VHM, LH y PVN) que exhiben variaciones diarias, tanto en la disponibilidad de los neurotransmisores como en la expresión de receptores, y sus distintas formas de acoplamiento entre mismos (dímeros, etc.) (78, 79). Todas estas funciones están subordinadas al marcapasos maestro NSQ (77) del hipotálamo. Hoy sabemos que los relojes celulares dentro de los hepatocitos están programados (es decir, sincronizados) por las interacciones circadianas del sistema nervioso neuroendócrino y autonómico, y responden a estímulos específicos de los intervalos de 24 horas para la producción de las diferentes funciones que el hígado brinda a toda la economía. Como se mostró anteriormente, la respuesta lipogénica a la insulina, la más potente hormona lipogénica conocida por el hombre, está confinada a un intervalo de 8 horas del día (centrada al inicio de la luz) en el hámster (69, 70). Fuera de este intervalo de 8 horas la insulina tiene poco o ningún efecto lipogénico in vivo o in vitro. El ritmo de respuesta lipogénica a la insulina fue coincidente con un pico prominente de la insulina plasmática inducida por el ritmo circadiano (80) como también la expresión del receptor para la insulina a nivel hepático (81), y la cantidad total de acetil CoA carboxilasa (82) en animales obesos. Es significativo que la lipogénesis estimulada por la insulina aumenta a medida que se incrementa la unión de la insulina a su receptor en hígado. Esto ocurre en tanto que aumenta el anclaje y la disponibilidad del receptor de insulina en la membrana del hepatocito, mecanismo estimulado por la prolactina (83) y así la insulina puede activar agudamente a la acetil CoA carboxilasa, enzima paso limitante en la lipogénesis (84). La magnitud de la respuesta lipogénica a la insulina durante esta fase está regulada por la prolactina (70). El pretratamiento con bromocriptina durante varios días para reducir los niveles de prolactina durante la primera hora EDITORIAL SCIENS // 17

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