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108 - E Carranza Vélez - Febrero 2018

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Neuroesteroides: modulación de receptores y blancos farmacológicos. Foco en esquizofrenia. Parte 1 - Dra. Estela Carranza Vélez

Dra. Estela

Dra. Estela Carranza Vélez terapéutico para la esquizofrenia. La pregnenolona presenta acciones pleiotrópicas en roedores que incluyen la mejoría en el aprendizaje, la memoria, el trofismo neuronal y la mielinización. Además, la administración de pregnenolona se traduce en elevación del neuroesteroide alopregnenolona (Allo), una molécula con efectos neuroprotectores, que aumenta la neurogénesis, disminuye la apoptosis, modula el eje hipotálamo pituitario adrenal (HPA) y aumenta las respuestas del receptor GABA A . La administración de pregnenolona eleva la pregnenolona sulfato (PregS) que posee la capacidad de modular de manera positiva el receptor NMDA. No solo podrían desempeñar un papel en la neurobiología de la esquizofrenia, sino también en la neurobiología de los trastornos afectivos y de ansiedad. El objetivo de este trabajo es profundizar en el conocimiento de la participación de los NE en la biología molecular, para luego realizar un repaso de la fisiopatología de la esquizofrenia (EZ), poniendo el acento en aquellos circuitos moleculares donde podrían intervenir. Generalidades Las hormonas esteroide influyen en la función neuronal mediante la unión a receptores intracelulares. Estos receptores intracelulares posteriormente cambian su conformación por disociación de las moléculas chaperonas, y se trasladan al núcleo donde se unen como homo o heterodímeros con los respectivos elementos de respuesta que se encuentran en las regiones reguladoras de los promotores diana. Por lo tanto, los receptores de hormonas esteroides actúan como actores de transcripción en la regulación de la expresión génica (Mc Ewen, 1991). La latencia de las acciones descriptas una vez que el ligando se acopla a sus receptores intracelulares, varía. Estos efectos que se desarrollan a través de la modificación de la expresión génica, presentan una latencia prolongada toda vez que cursa de manera lenta (entre minutos y horas) y su duración es directamente proporcional al tiempo de latencia prolongado, dado que sus efectos pueden persistir bastante tiempo luego de la disminución de su concentración en el sistema nervioso central (SNC). Por otro lado, otros esteroides pueden producir efectos de manera rápida, dada la latencia corta que requieren para lograr sus efectos (milisegundos a segundos) en la excitabilidad neuronal en una escala de tiempo que no requiere de la acción genómica (McEwen, 1991). En cambio, el término ‘esteroide neuroactivo’ se refiere a esteroides que, independientemente de su origen, son capaces de modificar actividades neurales. Este término, que se utiliza regularmente en sentido más general, se propuso para todos los esteroides sintéticos y naturales que pudieran alterar rápidamente la excitabilidad de las neuronas mediante su unión al receptor de membrana de la misma manera que actúan los neurotransmisores excitadores o inhibidores. En 1940, Seyle mostró cómo algunos esteroides podrían generar una rápida sedación y anestesia. Harrison y Simmonds (1984) especularon acerca de la posibilidad de que “otros esteroides”, incluyendo esteroides endógenos y sus metabolitos podrían interactuar con el receptor GABA. Pronto se hizo evidente que algunos metabolitos de la progesterona, la 5a-pregnan-3a-ol-20-one (3a,5a-THPROG) o Allopregnanolona (Allo), y la 5b-pregnan-3a-ol-20-one (3a,5b-THPROG) o pregnenolona, y el metabolito dioxicorticoesterona (3a,5a-THDOC) demostraban ser potentes moduladores alostéricos estéreo selectivos del receptor GABA A (se define como modulador alostérico a aquella acción de una droga que tiene poco efecto en forma individual, pero en bajas concentraciones incrementa la acción que es mediada por el GABA). Además, en bajas concentraciones, (100nM), siguen siendo muy superiores a las concentraciones requeridas para el efecto modulatorio. Estos neuroesteroides tendrían un efecto Gaba mimético (el efecto Gaba mimético, es aquel en el cual una droga directamente activa al receptor GABA, como lo hace el etomidate, el propofol, y el tiopental), de esta manera los neuroesteroides han probado eficacia en la activación del complejo GABA A , de manera suficiente para contrarrestar la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica (Belelli y Lambert, 2005). Tradicionalmente se pensaba que las hormonas esteroides actuaban exclusivamente como hormonas que se originaban en las glándulas endócrinas (glándulas genitales y corteza adrenal), transportándose al SNC con el fin de influir en la expresión neuronal y que para ello, debían atravesar la BHE. No obstante, el cerebro es un órgano “esteroidogénico”, dado que ciertas neuronas y células de la glía contienen las enzimas requeridas para la síntesis local de los esteroides derivados de la pregnenolona y, por ello, se los denomina “neuroesteroides” (Baulieu, 1981). Como ya mencionamos, estos neuroesteroides son una subclase de esteroides que, al sintetizarse en el SNC de novo, lo hacen a partir del colesterol independientemente de que sus fuentes sean periféricas. Estos esteroides no solo funcionan como mensajeros endócrinos remotos, sino que también lo hacen de manera parácrina modificando la sintonía fina de la actividad neuronal. Si bien el término neuroesteroide (NE) fue acuñado para nombrar los esteroides sintetizados a nivel del SNC, el término se extendió a otros de la misma clase por compartir el mecanismo de acción de acoplamiento al sitio alostérico del receptor GABA, aunque su síntesis no fuera realizada a nivel del SNC, tal como: la progesterona. Además, la concentración de estos esteroides permanecía inalterada en el cerebro hasta 15 días después de la extirpación de las glándulas periféricas responsables de la esteroidogénesis (gónadas y corteza suprarrenal), sugiriendo que la biosíntesis de estos esteroides no se daba exclusivamente a nivel periférico (Baulieu, 1997). La progesterona es también un neuroesteroide y ha sido detectado un receptor intracelular en las células gliales periféricas y centrales. Síntesis de neuroesteroides En diferentes lugares del cerebro las concentraciones de los neuroesteroides varían de acuerdo con el medio ambiente y las circunstancias de comportamiento, tales como el estrés, el reconocimiento del sexo y la agresividad. De allí que las hipótesis generaron la exploración que desembocó en el hallazgo de las enzimas responsables de la esteroidogénesis en el SNC. Estas enzimas son capaces de sintetizar esteroides a partir del colesterol y de metabolizar los esteroides periféricos que alcanzan el sistema nervioso a través del torrente sanguíneo. Se acepta que las principales células esteroidogénicas en el SNC son las células gliales y neuronas. De las neuronas, se pueden identificar a las de purkinje en el cerebelo, las células granulares del giro dentado hipocampales y otras regiones (CA1-CA3). En cuanto a la glía, se pueden identificar a los oligoden- 6 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 18:108, Febrero 2018 drocitos y a los astrocitos, a los que se consideran sitios principales en la síntesis de pregnenolona, el cual junto con el colesterol constituyen los pasos iniciales para la síntesis de los neuroesteroides. Las células gliales y las neuronas presentan diferentes enzimas. Así la P450 scc , es responsable de la producción de progesterona a partir del colesterol y la 3b-HSD es responsable de la producción de progesterona y androstenediona. La etapa limitante de la ruta de esteroidogénesis es el transporte del precursor colesterol a la membrana mitocondrial interna donde se encuentra localizada la primera enzima esteroidogénica, (P450 scc ), que transforma el colesterol en pregnenolona. Como el colesterol es una molécula hidrófoba, no puede moverse libremente en los espacios acuosos de las células, ni entrar a la mitocondria por difusión simple. Requiere de proteínas transportadoras. El ingreso del colesterol en la mitocondria involucra un complejo proteico denominado “traducseoma” formado por: - la translocator protein 18 KDa (TSPO), proteína que fue denominada previamente como peripheral benzodiazepine receptor; - StAR (Steroidogenic acute regulatory protein) - proteína aniónica voltaje dependiente (VDAC) - proteína transportadora de nucleótidos de adenina (ANT) (P. Porcu et al., 2016). La TSPO media el ingreso del colesterol a la mitocondria, Tabla 1 Resumen de los efectos modulatorios en los diferentes tipos de receptores (adaptado de Dubrovsky, 2005) EDITORIAL SCIENS // 7

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