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109 - E Carranza Vélez- Junio 2018

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Neuroesteroides y blancos farmacológicos. Parte 2 - Dra. Estela Carranza Vélez

Dra. Estela

Dra. Estela Carranza Vélez negativamente la activación del eje HPA, facilitando la recuperación de la homeostasis fisiológica (Schumacher et al., 2014). Tomados en conjunto, múltiples agentes antidepresivos incluyendo: fluoxetina, norfluoxetina, fluvoxaminay paroxetina (Uzunov et al., 1996), mirtazapina (Schule et al., 2014), fármacos antipsicóticos como la olanzapina y la clozapina (Marx et al., 2006), estabilizantes del ánimo como litio (Marx et al., 2006) y carbamazepina (Serra et al., 2000) han demostrado elevar los niveles de Allo cerebral. El incremento de Allo podría ser un importante mecanismo para los efectos psiquiátricos de estos fármacos (Schule et al., 2014). Antidepresivos y modulación de la síntesis de NE Basados en evidencias de laboratorio, la fluoxetina (FXT) y la paroxetina (PXT) incrementan el contenido de Allo en las neuronas de varias áreas en las ratas (bulbo olfatorio corteza frontal, hipocampo, cuerpo estriado y cerebelo (Uzunov et al., 1996), por lo que se hipotetizó, que la normalización de los niveles del NE, Allo en pacientes deprimidos o con estrés postraumático luego de la administración de los ISRS, aliviaban los síntomas de ansiedad y disforia en estos desórdenes psiquiátricos coincidentes con la fase lútea (Guidotti A. et al., 1998). Se midieron los niveles de NE Allo en el líquido cefalo raquídeo (LCR) de pacientes con desórdenes psiquiátricos, asumiendo que representaban un índice fiable de los niveles de Allo en el cerebro. Se halló que la concentración de Allo en el LCR de los sujetos controles era dos veces mayor que las mediciones obtenidas en el LCR de los pacientes deprimidos (Uzunova V, et al., 1998). El impacto de las drogas antidepresivas sobre las enzimas claves de la neuroesteroidogénesis ha sido el foco de interés de varias investigaciones in vitro e in vivo. La enzima 5areductasa cataliza la reducción de progesterona en 5a-DHP que es una reacción irreversible en las células de mamíferos (Celotti et a.l, 1992; Karavolas y Hodges, 1990). La 5a-DHP es luego reducida a 3a,5a-THP (Allopregnenolona) por la Figura 1 Circuito cortical simplificado que representa la acción de Allo sobre los receptores GABA expresados en el cuerpo, las dendritas y el axón de una neurona piramidal. La Allo se sintetiza en las neuronas piramidales por la acción de la 5a-reductasa tipo I y la 3a-HSD. Allo difunde (se indica →) a través de las membranas celulares y modula la acción del GABA en los receptores sinápticos y extrasinápticos. ↓ Se refiere a la regulación en baja en las neuronas piramidales de ratas socialmente aisladas. X Denota una disminución de los niveles de Allo al llegar a los receptores GABA sináptica o extrasinápticos. GRaxbxd, los receptores GABAA extrasinápticos que expresan subunidades delta. Tomado de Pinna et al., 2009. 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 18:109, Junio 2018 3a-HSD que controla la cantidad de ALLO en el cerebro. Una posible hipótesis es que la FXT y su metabolito activo, la norfluoxetina corrigen el descenso de Allo en las ratas socialmente aisladas, a través de una acción directa sobre el camino metabólico de la enzima 5a reductasa tipo I. Sin embargo, estudios in vitro usando enzima recombinante 5a reductasa tipo I o 3a-HSD, demostró que la FXT, PXT y también la sertralina en concentraciones de 50 mM, no activaba la enzima 5a reductasa. Contrariamente, estas drogas activan la enzima 3 a-HSD, reduciendo las concentraciones de Allo (Griffin y Mellon et al., 1999). Cuando los resultados de los estudios in vitro se comparan con los realizados in vivo se hace evidente que la dosis de FXT o norfluoxetina administradas a las ratas en concentraciones que no exceden el rango nanomolar, ocasiona un rápido ascenso en los niveles de Allo (Pinna G. et al., 2006). En cambio, las dosis que alcancen las concentraciones M, no logran incrementar la disponibilidad de Allo. Además, la alta potencia y la estéreo especificidad de la FXT y la nor fluoxetina en descender las conductas agresivas y normalizar las concentraciones de Allo en las ratas aisladas socialmente, apoya la idea de que estos componentes facilitan la acción de la enzima 5a reductasa y de la 3a-HSD por un mecanismo aún no identificado (Figura 1). Es decir que en dosis insuficientes a las utilizadas para lograr la inhibición de la recaptación neuronal I (SERT) incrementan la biodisponibilidad de los esteroides neuroactivos gabaérgicos, por una vía independiente de la 5HT. Olanzapina y clozapina incrementan el NE Allo Estudios en roedores confirman que la administración de olanzapina y clozapina incrementa en modo “dosis dependiente” el NE Allo en la corteza cerebral de ratas, potenciando la función del receptor GABA (Barbaccia et al., 2001). Por otro lado, Christine Marx (2003) replica los estudios en ratas con olanzapina, clozapina, haloperidol y risperidona, confirmando la elevación de los niveles de NE Allo en corteza cerebral de ratas luego de la administración de olanzapina y clozapina. En cambio, no se registraron modificaciones en la concentración de Allo con la administración de haloperidol y de risperidona. La información obtenida sugiere que la olanzapina como la clozapina modifica la actividad gabaérgica a través de la inducción de Allo y no por mecanismos sinápticos directos o indirectos, situación de relevancia farmacológica para los pacientes con esquizofrenia. La modulación Figura 2 NE y litio Muchos esteroides neuractivos demuestran tener acciones neurotróficas y neuroprotectoras, incluyendo protección contra la apoptosis a través de la proteína Bcl-2. Los NE y los esteroides neuractivos están alterados en el tejido post mortem de pacientes bipolares. La pregnenolona y la dihidroepiandrosterona están incrementadas de manera significativa en corteza cingulada posterior y corteza parietal de pacientes bipolares, mientras la Allo se encontraría en niveles inferiores en corteza parietal (Marx et al., 2006). En un estudio realizado por el equipo de Marx (2008), con la hipótesis de que el litio y el valproato podrían elevar los NE, (hipótesis construida en estudios en ratones con konockout de Bcl-2, en los que se detectaron aumentos compensatorios de los NE). Se determinaron los niveles de Allo y pregnenolona en la corteza frontal por CG/EM en ratas macho tratadas crónicamente con litio, valproato y vehículo. También se investigaron en ratones con knockout de Bcl-2. Se hallaron niveles elevados de Allo en las ratas tratadas con litio, pero no las tratadas con valproato. Los niveles de pregnenolona también tienden a ser más elevados con litio (Figura 2). a) Los niveles de Allo se incrementaron de manera significativa en corteza frontal de ratas luego de la administración crónica de litio, en comparación al vehículo. b) Los niveles de pregnenolona tienden a aumentar de manera significativa en corteza frontal de ratas luego de la administración crónica de litio, en comparación al vehículo. No se observan aumentos significativos en las ratas tratadas con valproato. c) Los niveles de Allo se correlacionan positivamente con los niveles de pregnenolona en corteza frontal de rata. Tomado de Marx et al., 2008. EDITORIAL SCIENS // 25

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