Revisión sistemática de la asociación entre enfermedad mental, sobrepeso, obesidad y su tratamiento. Parte 1 - Dr. Daniel Serrani
Dr. Daniel Serrani
Dr. Daniel Serrani cáncer, apnea del sueño) y psiquiátricos (depresión, estigma social) que pueden afectar la calidad de vida así como los logros educativos y laborales (11). El riesgo de que los pacientes psiquiátricos desarrollen obesidad guarda relación con el sedentarismo, el uso de psicofármacos y la susceptibilidad genética de la que muchos de ellos son portadores (12-17). Epidemiología y obesidad Un estudio en 53 países de Europa (18) encontró que la prevalencia de sobrepeso era mayor para hombres casados con menor nivel socioeconómico, pero la obesidad era más frecuente en mujeres (24) (25) (19-23) (26). En Latinoamérica la prevalencia de obesidad ha aumentado como resultado de la rápida urbanización y mejora en condiciones socioeconómicas (27). Las mayores y menores tasas de obesidad en niños se encuentran en Chile (23 % niños < 6 años) y Perú (1.8 % en < 5 años) respectivamente. México y Chile presentan iguales tasas de obesidad para adultos (35 %), y en Brasil y Colombia son del 20 % y 16.5 %, respectivamente. La mayor prevalencia de obesidad y sobrepeso ocurre en mujeres de menores ingresos y hombres, respectivamente. La Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) implementada en México en 2006 documentó que el 42,5% de hombres y el 37,4% de mujeres presentaban sobrepeso mientras que para la obesidad las cifras fueron de 24,2% y 34,5%, respectivamente. La mayor prevalencia se observa entre los 40 y 59 años de edad, mientras que el riesgo de diabetes e hipertensión aumenta a partir de IMC de 22-24 kg/m2 y circunferencia abdominal de 75-80 centímetros para varones y 70-80 para mujeres (29). Estas cifras se repiten en latinos e hispanos inmigrantes en Estados Unidos y es interesante que la duración de la residencia en EE. UU. y no la aculturación predice mejor la obesidiad (30). En el cono sur, las cifras son igualmente preocupantes alcanzando al 35.7% y 52.9% de personas con obesidad y obesidad central, respectivamente, en tanto que el 85.5% come menos de 5 porciones de frutas o vegetales por día, el 35.2% hace poco ejercicio físico y 29.7% fuma (32,33). La prevalencia de obesidad es mayor para varones (34) y aumenta con la edad, estar casados, tener hijos y menor nivel educativo, en tanto que disminuye con la actividad física (35). Hormonas y obesidad La regulación del balance energético requiere de sensores y señales hormonales de energía ingerida y acumulada que controlan centros neurales del apetito y saciedad en el hipotálamo y el tallo cerebral, y de hormonas gastrointestinales y componentes termogénicos del sistema nervioso simpático. Insulina Su nivel es proporcional al del tejido adiposo y aumenta la secreción de leptina desde los adipocitos, además de reducir la ingesta alimentaria a nivel central por medio de la CCK y NPY. No obstante, la principal acción de la insulina es reducir la glicemia y con ello aumentar la ingesta de alimento. Inhibe la tasa de lipólisis basal y la estimulada por catecolaminas a través de la fosforilación, por intermedio de Ser/Thr, de la proteinquinasa B (PKB) y la fosfodiesterasa tipo 3B (PDE-3B). Además, regula la lipogénesis y formación de ácidos grasos no esterificados, junto con el ingreso de glucosa a los tejidos, y aumenta la translocación de la proteína transportadora de ácidos grasos al tejido adiposo, mejorando su ingreso a los adipocitos. La insulina secretada por las células b del páncreas, actúa sobre su receptor de transmembrana, una glicoproteína formada por 2 subunidades beta, ancladas en la membrana celular, y 2 subunidades alfa unidas entre sí por un puente disulfuro, formando un complejo hétero-tetramérico. Las unidades beta poseen actividad de kinasa. Al ligarse la insulina al receptor, este fosforila a Ser/Thr (serine-threonine), formando el sustrato de receptor a la insulina (IRS1-4). Este se acopla a varias protein-kinasas iniciando una cascada de señalizaciones intracelulares, incluyendo PI3K, que convierte el fosfatidil-inositol 3,4 bifosfonato (PIP2 o PI(3,4)P2) a fosfatidil-inositol 3,4,5 trifosfato (PIP3 o PI(3,4,5)P3). El PIP3 activado fosforila a Akt (protein-kinasa B) MAPK, protein-kinasa C. Estos actúan con anclajes ligando protein-kinasas a la membrana celular, responsables de los efectos metabólicos de la insulina. La llave central de este circuito es la activación de PKB/akt; además se requiere la activación de IRS-2/PI3K/Akt y la protein-kinasa zeta (PKCZ) para la translocación del GLUT4 transportador de glucosa de las áreas de almacenamiento hasta la membrana celular. El efecto antilipolítico y la reesterificación de los ácidos grasos no esterificados por la insulina es menor en tejido omental comparado con el tejido subcutáneo. La activación del receptor de insulina fosforila a Ser/Thr y activa a IRS 1-4, lo que da inicio a varias cascadas diferentes de señalización: 1) Fosforilación de PI3K y formación de PI(3,4,5)P3, activación de inositol hexa-kisfosfato (IP6) kinasa (IP6K1). A su vez, este último produce 5-difosfo-inositol-penta-kisfosfato (5- PP-IP5 o IP7). El IP7 se liga a akt, inactivándolo y evitando que actúe como sustrato de mTORC2 y fosforilación de PDK1; 2) fosforilación de protein-kinasa B/Akt, 3) fosforilación de MAPK (Mitogen-activated protein kinase). A su vez, ambas cascadas activan a la protein-kinasa C gamma y a C zeta. La primera vía (PI3K es la principal y convierte a fosfatidil-inositol 3,4 bifosfonato (PIP2) o [PI (3,4) P2] en fosfatidil-inositol 3,4,5 trifosfato PIP3 o (PI 3,4,5)P3. La protein-kinasa B (Akt) es el elemento central en la regulación de la cascada inducida por insulina junto con PDK-1 (fosfoinositósido-dependiente protein-kinasa) y mTOR (mammalian target of rapamycin) complejo 2 (mTORC2) están controlados, a su vez, por dos enzimas adicionales, ligadas estrechamente al metabolismo, SHIP 2 (polifosfato de inositol 5-fosfatasa) y PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina). Ambas proteínas inactivan a PI(3,4,5)P3 convirtiéndolo nue- 6 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 18:109, Junio2018 vamente en PIP2 difosfato. SHIP2 remueve el fosfato 5´ y PTEN el fosfato 3´. Así regulan negativamente los niveles intracelulares de PI(3,4,5)P3 e inhiben la vía señalizada por Akt/PKB. A su vez, SHIP2 está regulada por una tirosinakinasa y PTEN por el estado redox celular. Como corolario la insulina produce sustancias que señalizan positiva y negativamente akt. La señal "prendido" es la secuencia PIP2-PIP3. La señal "apagado" es la secuencia IP6-IP7. El balance entre ambos domina el metabolismo regulado por insulina y participan, de esta manera, en la fisiopatología de algunos tipos de obesidad, especialmente la asociada con resistencia a la insulina. Finalmente, mTOR/mTORC2 es una proteinkinasa serina/treonina intranuclear esencial en la regulación del metabolismo y el balance energético, del proceso de envejecimiento y el desarrollo de algunos tipos de tumores. El punto central es que tanto PKB como akt están estrechamente regulados contribuyendo al equilibrio y estabilidad del medio interno (36) (Figura 1). Leptina Hormona anorexigénica secretada en el tejido adiposo, su nivel es proporcional a la masa adiposa. Tiene un peso molecular de 16 kDa, con 167 aminoácidos y codificada en locus 7q31.3 expresado en adipocitos. Su secreción pulsátil es inversamente proporcional a los niveles de cortisol, aumenta por glucocorticoides, estrógenos e insulina, y es reducida por agonistas adrenérgicos. La leptina activa el receptor OB-R en neuronas hipotalámicas, que es codificado en el gen db y pertenece a la familia de receptores de citoquinas clase I. Hay 6 variantes de OB-R, la más abundante tiene una cola citoplásmica larga (OB-R long ) en tanto que la variante corta (OB-R short ) corresponde a una forma soluble que carece de dominios transmembrana e intracelular. La señal de leptina activa la fosforilación de JAK-2 (Janus tirosinquinasa 2), IRS-1 (insulin substrate receptor) y STAT- 3 (signal transducer and activator of transcription). El IRS-1 activa al complejo PI3K y MAPK (mitogen activated protein kinase), que activan c-fos, AKT y m-TOR, que expresan los genes para POMC y NPY. De esta manera, leptina activa al SOCS3 (supresor de señalización de citoquina-3) y PTP1B (tirosin-fosfatasa-1B) que auto-inhibe su propia acción reduciendo la sensibilidad de su receptor. El STAT3 fosforila al PI3K clase IA (kinasa de fosfatidilinositol-4,5-bifosfonato 3) formado por un hetero-dímero entre una subunidad p110 catalítica y una subunidad p85 regulatoria, y transportado al interior del núcleo controla la transcripción de genes blanco, incluyendo AKT (proteinkinasa B), m-TOR (mecanystic target of rapamycin) y la proteína c-FOS. El SOCS-3 (supresor of cytokine signaling-3) codificado por su gen en el núcleo celular, junto con PTP-1B (Tyrosine-protein phosphatase nonreceptor type 1) se ligan al receptor de leptina, inhibiendo la señalización ulterior de la hormona homónima. Actúan reduciendo la acción de la leptina y la insulina, aumentando la obesidad y la resistencia a la insulina. Por otra parte, PI3K también afecta las propiedades electrofisiológicas de las neuronas sensibles a leptina, aumentando el potencial de transmembrana y reduciendo la tasa de disparo neuronal, afectando la liberación de neurotransmisores al modificar la apertura de los canales iónicos. Figura 1 Cascada de eventos intracelulares a partir de activación del receptor de insulina EDITORIAL SCIENS // 7
