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109 - Junio 2018

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Revisión sistemática de la asociación entre enfermedad mental, sobrepeso, obesidad y su tratamiento. Parte 1 - Dr. Daniel Serrani

Dr. Daniel Serrani ACC.

Dr. Daniel Serrani ACC. De este modo, los niveles intracelulares de AGCL-CoA dependerán no solamente de la tasa de entrada y esterificación de ácidos grasos, sino también de la tasa de oxidación de glucosa y cambios en la actividad de enzimas clave como AMPK y ACC. El AMPK actúa como sensor celular del flujo de energía, y está implicado en la integración neural de señales metabólicas y hormonales. La actividad de AMPK en el SNC es inhibida por glucosa, leptina o insulina y es incrementada por grelina y canabinoides. En ratones la deleción de la proteína quinasa AMPKa2 en neuronas POMC da como resultado obesidad, en tanto que la deleción en neuronas AgRP produce delgadez. Sin embargo, los mecanismos neurales específicos no se conocen por completo dado que estos ratones son todavía sensibles a leptina. Evidencia reciente sugiere que la leptina induce una elevación de los niveles de malonil-CoA en ARC a través de la inhibición de AMPK y la activación de ACC. Un inhibidor de ACC evita la elevación de malonil-CoA inducida por leptina y atenúa el efecto anorexígeno de leptina. Por el contrario, evitando la acumulación de malonil-CoA por sobreexpresión de MCD en ARC se aumenta la resistencia a la leptina. La enzima FAS (ácido graso sintetasa) disminuye los niveles de la enzima mitocondrial CPT1 (carnitina palmitoiltransferasa 1) que media la unión de AGCL con carnitina y provoca una reducción en la oxidación de ácidos grasos (lipidogénesis). La disminución de malonil-CoA por sobreexpresión de malonil-CoA descarboxilasa (MCD) en ARC aumenta CPT1, y evita la acumulación de AGCL y su efecto inhibitorio sobre la producción de glucosa. Esta secuencia de eventos tiene como resultado final un efecto orexígeno. En tanto que la inhibición de actividad o expresión hipotalámica de CPT1 aumenta los AGCL-CoA e inhibe la producción endógena de glucosa (glucogénesis). El resultado final es anorexígeno a través de la disminución en la expresión de NPY. Usualmente, los niveles de malonil-CoA hipotalámica varían de acuerdo con el estado nutricional, siendo bajos en ayuno y altos durante realimentación. Este conjunto de datos indican que los nutrientes actúan como señales periféricas del estado nutricional y forman parte de un circuito de retroalimentación a constancia para mantener la homeostasis del comportamiento alimentario. Dado que malonil-CoA resulta en gran medida un producto del metabolismo glucídico, su acumulación, además de asociarse a un efecto anorexígeno, induce la reducción de la oxidación de los AGCL en periodos de alta demanda de carbohidratos (43) (Figura 4). Aminoácidos Leucina, un aminoácido de cadena ramificada, inhibe la ingestión de alimento cuando se administra en los ventrículos cerebrales asociado a una reducción en la expresión de AgRP, y atenúa la obesidad inducida por la dieta. El mecanismo íntimo por el cual leucina inhibe la ingestión de alimento se debe a la activación de mTOR, que se expresa en HVM (hipotálamo ventromedial), y su acción anorexígena resulta bloqueada por los inhibidores de mTOR. Dado que mTOR es regulado por PI3K clase IA (kinasa de fosfatidilinositol-4,5- bifosfonato 3) y PDK-1 (proteinkinasa dependiente de 3´fosfoinositósido-1), es posible que tanto leptina como insulina también pudieran ejercer su acción anorexígena a través de la modulación de mTOR hipotalámico. Más allá de su importancia fisiológica, estas rutas hormonales y neurales que intervienen en la regulación del balance energético representan un objetivo potencial para las intervenciones terapéuticas, ya que si bien la restricción de alimentos altos en energía y el incremento de la actividad física son importantes para el control del peso, la multiplicidad de factores responsables de la actual epidemia de obesidad hace que el tratamiento limitado a dieta y ejercicio por sí solos resulten insuficientes. Las terapias psicológicas para la modificación del comportamiento han mostrado resultados alentadores principalmente en el corto plazo, con una tasa importante de recaídas. Por tanto, es evidente que la comprensión de los complejos y sutiles mecanismos que intervienen en la regulación del peso sea indispensable para combatir eficazmente la obesidad. Neuropéptido Y (NPY) Es otro estimulante del apetito liberado en íleo y colon en respuesta a la alimentación especialmente a proteínas aumentando la ingesta calórica con una tendencia al almacenamiento de grasas. También aumenta la sensibilidad a la leptina. Un aumento crónico en NPY se ha implicado como una de las causas subyacentes de obesidad, dado que el cortisol aumenta el NPY y disminuye la regulación a constancia del mismo, tanto para la síntesis como para la liberación. Lo que esto significa es que a mayores niveles de estrés por distintas razones como, por ejemplo, no dormir bien de noche o problemas en el trabajo o la familia, ayuno forzado continuo o frecuente, o crisis vitales importantes, todas las cuales pueden estar asociadas con elevados niveles de NPY que induce una estimulación del apetito y la acumulación de grasas. Como la leptina inhibe la liberación de NPY, quizás su desregulación participe en los altos niveles de NPY, lo mismo que en pacientes con anorexia y niveles elevados de NPY, por lo cual se ven constantemente acechados por un impulso a la ingesta que tratan de contrarrestar con estrategias psicológicas, del mismo modo que las personas que hacen dieta indicada. Muchos estudios asocian los niveles de NPY con una mayor preferencia por alimentos ricos en hidratos de carbono por encima de la línea de base. Un estudio realizado con ratas demostró que cuando estas tenían niveles más altos de NPY, ya sea por deprivación de alimentos o por inyección de NPY, consumían más hidratos de carbono (sacarosa y azúcar de maíz). Por el contrario, cuando se les permitió comer libremente prefirieron una dieta rica en grasas y baja en hidratos de carbono (44). Esto podría dar asidero a la hipótesis de que el comer más frecuentemente evita que los niveles de NPY y grelina crezcan a niveles demasiado altos, y sea menor el estímulo para la ingesta de alimentos muy calóricos. Curiosamente, parece ser que hay una conexión entre los niveles de sueño y la alimentación. La 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 18:109, Junio 2018 privación de sueño está vinculada a niveles altos de grelina, NPY y hambre. En tanto que los niveles altos de NPY suprimen el sueño de ondas lentas y promueven la alimentación, lo que podría afectar la sensibilidad y función de la insulina ya que la deprivación de sueño se asocia clínicamente a síndrome metabólico y diabetes. Anandamida La anandamida (AEA) es un ligando que se produce naturalmente en el cerebro junto con 2-araquidoniglicerol (2-AG) y que se une a receptores endo-canabinoides CB1 y CB2 presentes en cerebro, tejido adiposo, hígado y tracto gastrointestinal. Anandamida juega un papel en la palatabilidad del alimento aumentando la sensibilidad a los sabores dulces sin afectar, además, a los otros sabores. La palatabilidad depende de los receptores gustativos linguales, de la leptina, la CCK, la insulina y galanina. Las mujeres obesas con polimorfismo rs1049353 del gen CNR1, que codifica para el CB1, portadoras de la variante GG muestran una ingesta de grasa saturada y colesterol superior a las portadoras de variantes GA o AA (44). En cambio, los portadores del alelo C (CC o CT) en el polimorfismo rs806365 del mismo gen presentan mayor riesgo de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria. En el polimorfismo rs2023239 de este mismo gen, la presencia del alelo G aumenta la reactividad en la corteza órbito-frontal y en la corteza cingulada anterior cuando se presentan estímulos asociados a cannabis comparados con individuos portadores de variantes A (GA o AA). Hay además una relación en sujetos obesos entre un amento en la respuesta hedónica de craving a los dulces ante la retirada de sustancias de abuso como cocaína y ciertas variantes genéticas como la repetición del triplete AAT en el CNR1, incluso se asocia con episodios de atracones y purgas en mujeres con anorexia. Por otra parte, dietas con alto contenido de ácidos grasos omega 6 y bajos niveles de omega 3 aumentan los valores de AEA y 2-AG en cerebro. También el consumo de comidas preferidas con altos niveles de azúcar y grasas produce aumento de concentración de 2-AG y grelina en sujetos sanos lo que aumenta la evidencia a favor de una relación entre comidas palatables y la concentración de endocanabinoides. Otros estudios muestran un aumento en la concentración de 2-AG pocos minutos antes de la ingesta de una comida preferida lo que permitiría usar al 2-AG como biomarcador de preferencia alimentaria en la fase cefálica de la ingesta. Ello se ve reforzado por el hecho de que los alimentos amargos no provocan un incremento de 2-AG ni de AEA. Este aumento además correlaciona de manera positiva con la intensidad de preferencia subjetiva (45). En conjunto, estos resultados sugieren la participación del sistema endo cannabinoide en la regulación de la ingesta (especialmente de alimentos palatables) y el balance calórico, acciones que se producen tanto a nivel central como periférico ya que se ha descubierto la coexistencia de receptores T1R2/T1R3, CB1 y Ob-Rb (receptores de leptina) en diferentes tejidos (46). Además de lo anterior es interesante señalar la participación de EAE en la regulación emocional de la ingesta y en la modulación de las respuestas inflamatorias asociadas a la obesidad y la diabetes 2 a través de los receptores CB y T1R2/T1R3, situaciones en las cuales se ve reducido el efecto analgésico de los alimentos dulces. No hay, sin embargo, investigaciones sobre las consecuencias metabólicas de bloquear o inhibir los receptores T1R2/T1R3 en obesidad. En el modelo murino los ratones que son inyectados con anandamida tienen un incremento de la conducta alimentaria a diferencia de los ratones knock-out para los receptores CB1 y CB2, que por el contrario exhiben una conducta de ayuno. Quizás esto explica el hecho de que en los pacientes con enfermedades graves como neoplasias en estadio terminal o con estadios avanzados de SIDA la administración medicinal de THC produce un aumento de la ingesta alimentaria sin modificar la evolución de la enfermedad subyacente. El fármaco Rimonabant que fue comercializado en Europa por un corto tiempo antes de ser suspendido por sus efectos colaterales actuaba como un supresor del apetito por su acción de bloqueo de la unión de anandamida al receptor CB1 y CB2. Integración de vías de señalización hormonal Existe evidencia recientre que sugiere la posibilidad de que las distintas vías de señalizacion hormonal para la regulación del balance energético tengan un importante componente de entrecruzamientos (cross-talk) especialmente para insulina y leptina, haciendo que ambos sistemas de señalización se modulen entre sí en el hipotálamo. En un ensayo con ratas Wistar macho estudiadas después de la implantación crónica de un cateter intraventricular cerebral por el cual se administró simultáneamente una combinación de insulina y leptina, se encontró que ambas provocaban una acción dual. Al examinar la señalización de insulina y leptina por inmunoprecipitación e inmunoblotting se observó que la combinación de leptina e insulina activaba la transducción convergente de Janus kinasa, STAT-3, IRS/ PI3K (fosfatidilinositol 3- kinasa), y divergente de Akt y kinasa MAP (47-52) (Figura 5). Otras vías responsables de la obesidad están asociadas con el comportamiento de consumo recompensado, que procesa claves emocionales y cognitvas para la ingesta además del hambre. Después de la pérdida de peso se verifica un aumento del apetito y una disminución de la saciedad junto con un aumento de los niveles de grelina (orexigénica) y reducción de PYY, CCK, leptina e insulina (anorexigénicas). Estos cambios en las hormonas relacionadas con el apetito persisten desde las primeras 24 horas y hasta 1 año y medio después de la reducción de peso, e incluso pueden permanecer de modo indefinido en este modo, promoviendo un aumento en la ingesta y finalmente la ganancia de peso. También el sistema histaminérgico juega un rol en la obesidad a través de los receptores HRH1 y 3. El HRH1 se halla en membrana post simpática del núcleo periventricular y ventromedial del hipotálamo como autoreceptor inhibitorio. Regulando la EDITORIAL SCIENS // 13

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