El Procesamiento Agudo De Las Emociones: El Miedo Y La Ansiedad.
Nuevas Líneas De Investigación De Fármacos Ansiolíticos.
Moduladores
Moduladores serotonérgicos: De acuerdo a lo mencionado anteriormente se podrá comprender que distintos fármacos que actúen como agonistas del receptor 5HT 1A postsináptico y/o antagonistas 5HT 2 , podrán tener un efecto ansiolítico, aunque muchos de estos también tendrían efecto antidepresivo. Dentro de este grupo la droga patrón es la buspirona. El conocimiento de la modulación que ejerce la inervación del rafe dorsal y medial, a través de los receptores 5HT 2 y 5HT 1A sobre las distintas estructuras relacionadas con el procesamiento de las emociones –ver más arriba- permite comprender mejor el mecanismo de acción de este fármaco. El mismo ejerce su efecto ansiolítico a través de los receptores serotonérgicos 5HT 1A , siendo un agonista completo de los receptores presinápticos del rafe dorsal a través de los cuales inhibe la liberación de serotonina y por consiguiente la activación de los receptores 5HT 2 de la amígdala y del hipocampo, evitando el efecto ansiogénico mediado por los mismos. Pero además la droga es un agonista parcial de los receptores 5HT 1A postsinápticos del hipocampo, donde ejerce un efecto ansiolítico. Diversos fármacos, se están desarrollando como moduladores serotonérgicos. Dentro de los mismos cabe mencionar, como agonista completo del receptor 5HT 1A el flesinoxan, y como antagonista 5HT 2 y agonista 5HT 1A , el flibanserin. Ambos fármacos están en fase II de desarrollo y poseen efecto ansiolítico y antidepresivo, postulándose además para el flibanserin un comienzo de acción más rápido como antidepresivo. Moduladores Gabaérgicos: A los fines de disminuir algunos de los efectos secundarios de las Benzodiazepinas, como la amnesia de fijación, la ataxia o sedación, la dependencia, y algunas interacciones de riesgo como la potenciación de la depresión del SNC que producen al asociarlas con otros depresores, principalmente del tipo no selectivos como los barbitúricos o el alcohol, se han desarrollado fármacos que actúen como moduladores alostéricos parciales (MAP) o como moduladores alostéricos selectivos (MAS), sobre los receptores centrales a benzodiazepinas, los cuales median las acciones principales de todos estos fármacos y son un sitio alostérico dentro del receptor del GABA subtipo “A”. En dicho receptor se unen además de las benzodiazepinas, muchas otras sustancias, como por ejemplo los barbitúricos y el alcohol, anteriormente mencionados. El receptor GABA A es un pentámero formado por 5 subunidades seleccionadas entre por lo menos 18, las cuales se agrupan en 7 familias:α (alfa) con 6 subunidades, β (beta)con 3, γ (gamma) con 3, ρ (rho) con 3, δ (delta) con 1, ε (épsilon) con 1, y θ (theta) con 1. Estas subunidades son expresadas en diferentes zonas del SNC. A su vez, los receptores centrales a benzodiazepinas se dividen en alta o baja afinidad según las subunidades que intervengan en la formación del receptor GABA A , dividiéndose a su vez, los de alta afinidad en BZ 1 u ϖ 1 (omega subtipo 1), y en BZ 2 u ϖ 2 (omega subtipo 2), jugando en esto un rol fundamental la subunidad α. Así, en los receptores de alta afinidad intervienen las subunidades α 1 para los BZ 1 , o α 2 , α 3 y α 5 para los BZ 2 . Mientras que las subunidades α 4 o α 6 interviene en la formación de los receptores centrales de baja afinidad. Dentro de los MAP y los MAS del BZ 1 ,anteriormente mencionados, se encuentran los fármacos denominados hipnosedantes, como la zopiclona (MAP) y el zolpidem y el zaleplón (MAS –BZ 1 ) que han disminuido algunos de los efectos adversos de las benzodiazepinas, aunque otros, como por ejemplo la ataxia, no han sido reducidos en forma significativa con la mayor parte de estas drogas, ni con aquellas que están en desarrollo dentro de la misma línea. 10
Basados en el hecho que los agonistas selectivos desarrollados hasta el momento (MAS – BZ 1 ) actúan sobre el receptor BZ 1 (sin actuar en el BZ 2 ), se han iniciado nuevas líneas de investigación, demostrándose que el receptor BZ 2 y no el BZ 1 , como se pensaba hasta la actualidad, tendría un rol fundamental en el efecto ansiolítico, quedando el receptor BZ 1 relacionado con el efecto sedante y la ataxia motora. A partir de dichos descubrimientos se ha desarrollado el L- 838,417 un MAS del receptor BZ 2 (MAS – BZ 2 ) con acción antagonista sobre el BZ 1 . Conclusión El conocimiento de la fisiopatología, tanto de los trastornos afectivos como de los trastornos de ansiedad, requiere aún de mayor investigación, pero podríamos afirmar que en el desarrollo de los mismos juega un rol fundamental, el evento traumático actual (en relación con el entorno y con la interpretación de la magnitud de dicho evento, según las experiencias previas), los vínculos tempranos, sobre todo en relación con la memoria y con los cambios plásticos adaptativos que a través de los mismos se pueden originar (evento traumático original), y la predisposición de cada persona. Comprendiendo el procesamiento de las emociones se puede entender, no solo como muchos fármacos pueden modular este procesamiento, sino también como la psicoterapia jugaría un rol central, provocando cambios sobre lo aprendido, en relación con la memoria, más precisamente con la capacidad asociativa del hipocampo, y con la memoria afectiva, en la cual, como hemos visto, la amígdala desarrolla un papel central. Bibliografía: 1. Alvano S A: Benzodiazepinas. En: Colección de Farmacología, Neuropsicofarmacología Clínica, 2º edición. Ed: Zieher L M, Alvano S A, Innantuono R F, Serra H A. Buenos Aires Gráfica Siltor 1999; 141-152. 2. Alvano S A: Farmacología de la Neurotransmisión Gabaérgica. En: Colección de Farmacología, Neuropsicofarmacología Clínica, 2º edición. Ed: Zieher L M, Alvano S A, Innantuono R F, Serra H A. Buenos Aires Gráfica Siltor 1999; 129-140. 3. Alvano S A: Recapitulación de las hipótesis neuroanatómicas de Gorman sobre el trastorno de pánico. Psiquiatría Práctica 1994; 2(3): 14-15. 4. Antúnez P A, Zieher L M, Rey R: Neuroendocrinofarmacología. En: Colección de Farmacología, Farmacología Endocrinológica, 2º edición. Ed: Zieher L M, Alvano S A, Innantuono R F, Serra H A. Buenos Aires Gráfica Siltor 1998; 47-70. 5. Borsini F, Brambilla A, Ceci A: Flibanserin. Drug of the future 1998; 23(1): 9-16. 6. Briner K, Cole R: New approches to rapid onset antidepressants. Curr Pharmacol Des 1998; 4: 291- 302. 7. Bush G, Luu P, Posner M: Cognitive and emotional influences in anterior cingulate cortex. Trends in cognitive sciences 2000; 4(6): 215-222. 8. Carpenter M B: El Bulbo raquídeo. En: Neuroanatomía Fundamentos, 4º edición, Ed: Carpenter M B. Buenos Aires Gráfica Williams & Willkins. Panamericana 1999; 120-152. 9. Carpenter M B: El Mesencéfalo. En: Neuroanatomía Fundamentos, 4º edición, Ed: Carpenter M B. Buenos Aires Gráfica Williams & Willkins. Panamericana 1999; 191-219. 10. Carpenter M B: Haces de la médula espinal. En: Neuroanatomía Fundamentos, 4º edición, Ed: Carpenter M B. Buenos Aires Gráfica Williams & Willkins. Panamericana 1999; 91-119. 11. Carpenter M B: La Protuberancia. En: Neuroanatomía Fundamentos, 4º edición, Ed: Carpenter MB. Buenos Aires Gráfica Williams & Willkins. Panamericana 1999; 153-190. 12. Charney D, Bremener J D: The Neurobiology of the anxiety disorders. En: Neurobiology of mental illness, Ed: Charney D S, Nestler E J, Bunney B S. New York, Oxford University Press 1999; 494- 517. 13. Damasio A R: Toward neurobiology of emotion and feeling: operational concepts and hypotheses. The Neuroscientist 1995; 1(1): 19-25. 14. Davis M, Campeau S, Kim M: Neural System of Emotion: The Amygdala’s rol in fear and anxiety. En: Brain and Memory, modulation and mediation of Neuroplasticity, Ed: Mc Gaugh J L, Weimberger N M, Lynch G. New York, Oxford University Press 1995; 4-40. 15. Eichenbaum H: A cortical-hippocampal system for declarative memory. Nature Reviews Neurosciences 2000; 1: 41-50. 11
