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11 - Diciembre 2001

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ALTERACIONES NEUROENDÓCRINAS EN LA DEPRESIÓN

de ACTH y cortisol

de ACTH y cortisol liberado es mucho mayor en pacientes depresivos que en controles. Mientras que en los pacientes depresivos la respuesta de ACTH y cortisol producida por el CRF es “aplanada”, en los pacientes pretratados con dexametasona luego del desafío con CRF se produce el efecto opuesto, aumentando paradójicamente la liberación de ACTH y cortisol (16,17,21,34,37). Como vemos en la figura 4, la prueba de DEX/CRH recientemente ha sido usada para predecir el resultado a mediano plazo en pacientes que respondieron favorablemente a los ATD. Cuando se los testeó antes del alta aquellos que seguían con el cortisol elevado tuvieron mayor índice de recaídas (8 frente a 3 que mostró el grupo que normalizó el cortisol) (38). Estos hallazgos sostienen la idea que mecanismos que intervienen en la regulación del eje HPA se encuentran causalmente involucrados en la patogénesis de la depresión, y que los ATD actúan normalizando la hiperactividad del sistema HPA. Heuser y col (16), concluyen que la sensibilidad (la probabilidad de diferenciar entre un estado normal y uno patológico) es alrededor del 80%, dependiendo de la edad y el sexo. Esto provee una prueba particularmente útil para prevenir el riesgo de recaídas. En aquellos paciente en los cuales las anormalidades neuroendócrinas persisten, el riesgo de recaídas o de resistencia al tratamiento son mayores (15,16,22,38). RECEPTORES HIPOCÁMPICOS Encontramos dos tipos de receptor a corticoides (CR): los receptores de glucocorticoides (GR o también llamados tipo II) y los receptores de mineralocorticoides (MR o también llamados tipo I). Los GR, si bién están presentes en casi todas las áreas cerebrales, son más abundantes en el hipotalámo, lugar en donde suprimen la actividad del gen para CRH y AVP (Figura 6). En cambio, la mayoría de los MR se encuentran en el hipocampo, en donde se co-expresan con los GR en muchas, pero no en todas las neuronas. Aquí, los MR no son selectivos para los mineralocorticoides como la aldosterona, sino que también se ligan con glucocorticoides como la corticosterona en ratas o el cortisol en primates (22,23,24). Los MR tienen por los glucocorticoides una afinidad aproximadamente 10 veces mayor en comparación a la que presentan los GR. Esta mayor afinidad trae como resultado la completa ocupación de los MR ante niveles basales de secreción de corticoides (Figura 5). En cambio, los GR hipocámpicos, solamente se ocupan cuando se incrementa el nivel de secreción de corticoides, situación que acontece, por ejemplo, durante el estrés o durante el pico circadiano del ritmo de secreción de corticoides. La coexistencia de MR activados ante bajos niveles de concentración de corticoides y GR activados ante altas concentraciones de corticoides, lleva al cerebro a responder con diferentes respuestas ante el amplio y extremadamente diverso margen de concentraciones como las que son secretados los corticoides (9,8,22). A bajas concentraciones (Figura 5), el cortisol mantiene la excitabilidad neuronal a través de un efecto predominantemente MR. Mientras que en altas concentraciones se produce el efecto opuesto, debido al incremento de la activación GR (22,23,24). En condiciones basales, la mayoría de los MR se encuentran ocupados, y solamente una pequeña fracción de GR se encuentra ocupada; la entrada de calcio en neuronas hipocámpicas es pequeña, lo que resulta en una tasa de descarga o “firing” estable, lo que podría considerarse como un rol “proactivo” de los corticoides para mantener la homeostasis (8,9) (Figura 6). Bajo situaciones de estrés, se activan la mayoría de los GR, lo que se asocia con un incremento en el flujo de calcio (Ca 2+ ), y las neuronas se encuentran mas excitables ante diversos estímulos como, por ejemplo, la serotonina. Esta última condición podría considerarse como el rol “reactivo” de los corticoides , y sería el modo mediante el cual intentan proteger a las neuronas reinstalando la homeostasis (8,9). La proporción de la activación MR y GR es lo que determina no

solo el efecto de los corticoides sobre las neuronas del hipocampo, sino también sobre sus proyecciones, como sobre la amígdala (Figura 6). BALANCE MR/GR Y SINÁPSIS GLUTAMATÉRGICAS Y GABAÉRGICAS Del mismo modo, los efectos excitatorios e inhibitorios de las sinápsis glutamatérgicas y gabaérgicas también son controlados por el balance de activación MR/GR. Esto puede ser demostrado por el efecto modulatorio que este balance ejerce sobre la producción de LTP (Long Term Potentiation o potenciación a largo plazo), un fenómeno que consiste en el fortalecimiento de los contactos sinápticos por su estimulación repetida. Se ha sugerido que cambios en LTP se correlaciona con la capacidad de aprendizaje, y con la posibilidad de evocar material memorizado. Esta

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