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113 - GB Acosta - Mayo 2019

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Modificaciones inducidas por exposición a estrés en etapas tempranas del neurodesarrollo. Vulnerabilidad y consecuencias en la vida adulta - Mariano E. Ramborger, Macarena R. Varela, Carla Algarrañaz, Laura R. Guelman, Gabriela B. Acosta

Psicofarmacología

Psicofarmacología 19:113, Mayo de 2019 El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) En las secciones anteriores de este trabajo se ha hecho hincapié sobre los posibles efectos del estrés prenatal; los mecanismos por los cuales se producen estos cambios, que aún no se han descrito detalladamente. Varios estudios tanto en animales como en humanos han demostrado la importancia del eje HPA en el estudio de los efectos del EP. Se ha propuesto que el estrés prenatal tiene un efecto sobre la programación en el eje HPA, alterándolo como una respuesta adaptativa o predictiva a su entorno postnatal. Los mecanismos exactos por los cuales se transmiten estas señales ambientales todavía se están dilucidando, pero hay evidencias que sugieren que estarían involucrados los glucocorticoides (GC). Los GC se secretan en respuesta a estímulos estresantes. Una concentración excesiva de GC puede tener efectos nocivos sobre el organismo en desarrollo (44, 45) y podrían afectar la expresión de los receptores de glucocorticoides (46). Estos receptores son de vital importancia para el circuito de retroalimentación negativa que inhibe la secreción de GC (47). La enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) está presente en la placenta, que protege al feto del cortisol inactivándolo y la transforma en cortisona (44) y con ello impiden que active el receptor de mineralocorticoides. Un elevado nivel de ansiedad durante el embarazo puede afectar la función protectora de la placenta (48, 49) dejando al feto expuesto a una cantidad excesiva y potencialmente perjudicial de cortisol. La programación del eje HPA en respuesta a un entorno percibido como hostil o peligroso, es en principio una respuesta adaptativa. Los efectos negativos del EP pueden deberse a una desregulación entre la vida temprana y los entornos de la edad adulta (59), debido a que el organismo sufrió modificaciones que ya no son relevantes y pueden ser inadaptadas a las condiciones de vida reales del individuo maduro. La hipótesis de programación del eje HPA se ha estudiado en animales de laboratorios, donde es posible controlar los factores estresantes maternos e incluso diseñar animales que carezcan de la enzima 11b-HSD2. Sin embargo, la actividad del eje HPA y los efectos del cortisol alto durante el embarazo, han sido estudiados en humanos a través del cortisol en la salival y el análisis placentario. Un estudio que utiliza el cortisol salival como biomarcador para el estrés, sugiere que la respuesta del eje HPA al estrés varía a lo largo de la gestación, con un aumento de las concentraciones de cortisol materno durante el embarazo tardío (51). Este cambio en la reactividad al estrés podría apoyar la idea de que el tiempo en que ocurren los eventos estresantes son relevantes para la descendencia. Conclusiones El efecto del estrés prenatal en los seres humanos comprende un campo de estudio con diferentes frentes para ser analizados. Si bien, se acepta que los eventos estresantes prenatales influyen en condicione s variables, como la inteligencia, las tendencias de comportamiento, la vulnerabilidad al estrés y el riesgo de desarrollar ciertas patologías, el grado de impacto del estrés prenatal está en constante revisión. La alta ansiedad prenatal se ha asociado con una mayor probabilidad de expresar ADHD y, en menor grado, autismo y esquizofrenia. Los dos últimos trastornos mencionados, necesitan estudios más prospectivos para determinar el vínculo propuesto. Si este vínculo o unión y los estudios comparativos en combinación con el modelo animal van de la mano para elaborar una/s hipótesis explicativas sobre los mecanismos subyacentes a la influencia del estrés prenatal en el inicio de la psicopatología. Se necesitan investigaciones prospectivas basadas en estudios en humanos que incorporen variables fisiológicas como las concentraciones de cortisol, tanto en la madre durante el embarazo como en el niño cuando se enfrentan a un factor estresante, para medir adecuadamente los efectos a largo plazo del estrés prenatal en los seres humanos. De la misma forma, se necesita discernir la forma en que los factores estresantes interrumpen el desarrollo, ya que se ha relacionado con una inteligencia deficiente y pocas habilidades lingüísticas. El consenso sugiere que tanto el estrés alto como el muy bajo durante el embarazo se asocian con un peor desempeño en las pruebas de inteligencia y habilidades de lenguaje. Este fenómeno parece ser más pronunciado cuando los factores estresantes se producen durante la primera y la mitad del embarazo. El estrés prenatal también puede mejorar los problemas emocionales y de comportamiento en la descendencia, pero se necesita estudios para determinar si la sincronización de los hechos estresantes es un factor desencadenante importante. Además, la ansiedad específica del embarazo puede ser un componente estresante preponderante cuando se trata de influir en la reactividad emocional y las tendencias de comportamiento. A pesar de sus deficiencias, los estudios en humanos se presentan como un prototipo privilegiado para estudiar la compleja interrelación entre los integrantes prenatales estresantes, la respuesta materna asociada y los cambios resultantes en la descendencia. Si bien es poco probable que los estudios en humanos sean capaces de proporcionar explicaciones causales por sí mismo, aparece como un complemento valioso para las investigaciones con animales. Un avance en el conocimiento sobre los efectos del estrés prenatal en los seres humanos puede abrir un nuevo y emocionante campo de prevención y atención temprana para las madres, especialmente las que están expuestas a situaciones adversas. Es necesario que más equipos de trabajo se comprometan para determinar los efectos específicos de la alta ansiedad prenatal y, poder comenzar a ver investigaciones aplicadas orientadas a disminuir los posibles efectos nocivos del estrés prenatal en los seres humanos. EDITORIAL SCIENS // 29

Mariano E. Ramborger, Macarena R. Varela, Carla Algarrañaz, Laura R. Guelman, Gabriela B. Acosta Referencias bibliográficas • 1. McEwen BS, Magarinos AM. Stress and hippocampal plasticity: implications for the pathophysiology of affective disorders. Hum Psychopharmacol. 2001; 16 (S1): S7-S19. • 2. Grant KA, Sandman CA, Wing DA, Dmitrieva J, Davis EP. Prenatal Programming of Postnatal Susceptibility to Memory Impairments: A Developmental Double Jeopardy Psychol Sci. 2015; 26(7): 1054- 1062. • 3. Barker DJP. Intrauterine programming of adult disease. Mol Med Today 1995; 1 (9): 418-423. • 4. Toepfer P, Heim C, Entringer S, Binder E, WadhwaP, Buss C. Oxytocin pathways in the intergenerational transmission of maternal early life stress. Neurosci Biobehav Rev 73: 293-308.2017. • 5. Silberman DM, Acosta GB, Zorrilla Zubilete MA. Long-term effects of early life stress exposure: Role of epigenetic mechanisms. Pharmacol Res. 2016; 109: 64-73. • 6. Talge NM, Neal C, Glover V. 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