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114 - D Cohen - Junio 2019

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De la neurobiología a la clínica: una visión desde la integración de niveles de las dimensiones del trastorno límite de la personalidad

Dr. Diego

Dr. Diego Cohen implicación de este hallazgo es que algunas de las características principales del TLP, en particular la conducta impulsiva, son similares a los efectos del daño de la OFC, sugiriendo que la disfunción de la corteza OFC puede contribuir a algunos de los déficits en el TLP. De todas maneras, es necesario tener en cuenta que estas anomalías en la estructura de CPF no parecen ser específicas del TLP, pueden estar presentes en el ASPD (Blair, 2004). La tabla 1 resume el estado actual de las alteraciones estructurales y funcionales en TLP. El procesamiento de las emociones negativas en el TLP Ruocco et al. (2013) hallaron que se observa menor actividad de la Amyg en el TLP en situaciones experimentales que inducen emociones negativas. Estos datos coinciden con una reducción aproximada del 13% del volumen en ambas Amyg. Los modelos experimentales que investigan mediante resonancia magnética funcional (fRMI) la inestabilidad emocional y las emociones negativas encuentran dos sistemas disfuncionales: 1) mayor activación de regiones de la IA y corteza cíngular posterior (CCP); giro temporal superior y cerebelo 2) menor actividad de circuitos que conectan la Amyg y la corteza subgenual del cíngulo con la CPF, esta combinación puede ser percibida subjetivamente como un exceso de emociones negativas. Los pacientes TLP activan en mayor medida respecto del grupo control de individuos sanos otras regiones como la ACC dorsal, la región medial y dorsal de la DLPFC, el giro temporal superior y el cerebelo. Este patrón de activación puede sugerir que los TLP activan redes neuronales más amplias y difusas en el procesamiento de emociones negativas respecto del control. La ínsula es una región bien conocida en el procesamiento tanto de emociones negativas, como el disgusto, y positivas, como la alegría, particularmente la ínsula anterior (IA) procesa el paso del tiempo y la apreciación subjetiva del sí mismo (Craig, 2015). Esta región tiene aferencias importantes: la ACC, la corteza temporal superior y la Amyg que se presentan hipoactivas en el TLP. Craig, uno de los investigadores más importantes acerca de la fisiología de la ínsula, sintetiza el procesamiento emocional en TLP: IQ (ínsula izquierda), conducta de relajación, de enfoque (apetitivo) y emociones orientadas a relaciones grupales (afiliativas y apego); ID (ínsula derecha), activación, conducta evitativa y predominio de emociones destinadas a la supervivencia. Craig señala que la IQ se activa predominantemente mientras se escucha la música favorita; una nota fuera de tiempo en una melodía infantil conocida; mientras se mira una imagen de un bebé, se escuchan voces felices, y mientras se hace o se ve una sonrisa, debemos tener en cuenta que algunos de estos, pero no todos, son estados promotores de tranquilización, deficientes en las memorias de los pacientes TLP. En síntesis, la región de la ínsula resulta una estructura clave para regular las emociones y su disfunción explicaría el componente neurobiológico de la desregulación afectiva y el predominio de afectos negativos en el TLP. La región subgenual de la ACC (BA25) hipoactiva en el TLP conforma junto con la Amyg, la ACC media y posterior una red de procesamiento de la experiencia, de la evaluación y la expresión de emociones filogenéticamente antiguo que opera en forma automática desde la región subcortical, como ya se mencionó, se muestra disfuncional en el TLP promoviendo la emergencia de emociones negativas tan características. Respecto de las investigaciones sobre la actividad de la Amyg, algunas no parecen tener en cuenta que esta se activa en toda la gama de emociones tanto negativas como positivas (Buchanan et al., 2002; Craig, 2015; Etkin et al., 2015; Morris et al., 1998). El bajo número de pacientes TLP que fueron evaluados, algunos de ellos inclusive recibían tratamiento farmacológico, no permite a mi criterio fundamentar una disfunción de los núcleos de la Amyg que sea específica para el TLP, no encontrándose unanimidad para considerarla como un endofenotipo que se traduce clínicamente en afectos negativos como ansiedad, pánico y agresión (Donegan et al., 2003) (Figura 3). Especialidad conductual del TLP: nivel molecular y neuroanatómico de la conducta de automutilación Aproximadamente entre 50-75% de los TLP, padecen conductas impulsivas de autoagresión (SMS por sus siglas en ingles), este comportamiento es motivo frecuente de ingresos a la sala de emergencia, hospitalizaciones; morbilidad y mortalidad prematuras. Resulta interesante señalar que SMS puede tener correlación alta con historia de abuso sexual. Detallé más arriba el nivel neuroanatómico y de conectividad funcional que liga la historia adversa temprana con mayores conductas impulsivas por disfunción córtico-límbica (París, 2005). Clínicamente, la conducta SMS presente en el TLP puede tener los siguientes propósitos: 1) Reducción de un estado emocional negativo (en forma no adaptada). 2) Finalización de un estado disociativo displacentero durante el cual el paciente se siente extraño y necesita concretamente sentir dolor para salir de ese estado (paradójicamente ciertos estudios señalan menor sensibilidad al dolor durante episodios de SMS). 3) Pedido fallido de ayuda frente a estados emocionales difíciles de tolerar. 4) Una forma poco simbolizada de autopunición debido a sentimientos distorsionados de maldad y baja autoestima. Esta forma de impulsividad usual en un subgrupo de individuos TLP puede estar asociada con disfunción frontal e involucrar la conectividad entre el lóbulo frontal y la Amyg (Reitz et al., 2015). Las conductas de automutilación en pacientes TLP se encuentran incluidas dentro de la dimensión agresión/ impulsión solo que en esta situación están autodirigidas. Los siguientes sistemas participan en SMS. a) Sistema serotonérgico: los estudios químicos de la agresión impulsiva en TLP sugieren anormalidades en el sistema 5-HT. Estudios mediante PET en reposo utilizando 18-fluoro-11 desoxiglucosa encontraron hipometabolismo en OFC y ACC en sujetos TLP, que permitió comprobar que la agresión se correlacionó negativamente con el metabolismo OFC en reposo (De la Fuente et al., 1997; Goyer et al., 1994; Soloff et al., 2003). En un paradigma de agresión-provocación, las personas con TLP y agresión impulsiva fueron significativamente más agresivas que los controles sanos y mostraron aumento de las tasas metabólicas de glucosa en el OFC y la Amyg, en contraste con controles sanos que redujeron las tasas meta- 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:114, Junio de 2019 bólicas de glucosa. Las personas con TLP tenían tasas metabólicas reducidas de glucosa en el ACC, MPFC y DLPFC en relación con los controles (Terbatz van Elst et al., 2003), y estudios que usan fenfluramina como prueba de desafío de liberación de 5-HT también encontraron una respuesta de 5-HT atenuada en el OFC y CCA. b) Otros sistemas implicados: además de la 5-HT, otros neurotransmisores, incluida DA, NE, AVP y oxitocina (OX) desempeñen probablemente un papel en la agresión e interactúen con el sistema 5-HT, que cumple una función inhibitoria. La DA intervendría como facilitadora del comportamiento impulsivo (Coccaro et al., 1989). c) Sistema opioide: también se ha sugerido que conductas poco adaptadas que son comunes en TLP, como esfuerzos para evitar el abandono, los contactos sexuales frecuentes y arriesgados, la búsqueda de atención y comportamiento autodestructivo no suicida, particularmente el SMS, puedan representar una forma de liberación de opioides endógenos para compensar un déficit de opiáceos y generar una sensación de tranquilidad y bienestar transitoria (New et al., 2007; Stanley et al., 2010). La imagen del tensor de difusión (DTI) es una técnica de MRI que mide la magnitud y la dirección de la difusión del agua en el tejido cerebral. Los datos de DTI se pueden visualizar en una variedad de formas, incluidos los mapas bidimensionales de parámetros escalares: a) traza (una medida de la magnitud de difusión de agua en cada imagen de vóxel); y b) anisotropía fraccional (FA) (una medida de cómo la difusión del agua de cada vóxel es restringida direccionalmente). Típicamente, en regiones de integridad comprometida de la sustancia blanca, los valores de traza son más altos y los valores de FA son más bajos presumiblemente debido a la degeneración axonal. Ya que los circuitos cerebrales frontales, particularmente los de la OFC, son importantes en la regulación del comportamiento, Stanley et al. (2018) consideran que los individuos TLP, que muestran SMS, tendrían mayor desintegración de la sustancia blanca (es decir, aumento de trazas y disminución de FA) en las regiones frontales inferiores, pero no en las regiones posteriores, en comparación con un grupo control sano. Los autores consideran que la integridad de la sustancia blanca anterior medida por traza y FA estaría correlacionada con las funciones ejecutivas. Los hallazgos de compromiso de la microestructura de la sustancia blanca en las regiones frontales inferiores son consistentes con los resultados informados en otros comportamientos impulsivos y con la hipótesis de disfunción inferior los circuitos cerebrales frontales que subyacen a los comportamientos agresivos/impulsivos. Los hallazgos de DTI de microestructura frontal inferior comprometida pueden explicar por qué ciertas terapias y fármacos han demostrado eficacia parcial para este tipo de conductas en pacientes TLP. Las psicoterapias que mejoran la autorregulación emocional pueden contrarrestar los déficits posibles en regiones frontales. Del mismo modo, drogas que aumentan la inhibición (IRSS anticonvulsivantes como el ácido valproico y la carbamazepina, por nombrar solo algunos ejemplos), posiblemente a través de la acción en la PFC y límbica, pueden reducir el comportamiento autoagresivo en el TLP, teniendo en cuenta en un modelo de procesamiento sistémico top-down (Cohen, 2005, 2010; Inghenhoven et al., 2010; Stoffers et al., 2010). En resumen: más allá de las limitaciones de los estudios, muestra pequeña, ausencia de un grupo impulsivo sin automutilación, comorbilidades, y pacientes que recibían medicación, el estudio de Grant et al. (2007) demostró una disminución significativa de la sustancia blanca, compromiso de la integridad microestructural en regiones cerebrales frontales en mujeres TLP con predominio de conducta desorganizada y autoagresiva. Respecto de la reducción de la reactividad al estrés y el dolor, investigaciones de Reitz et al. (2017) y Niedtfeld et al. (2012) encontraron que un grupo de pacientes a los cuales se los incluyó en un paradigma de dolor con una pequeña incisión, demostraron que el dolor experimentado se correlaciona- Figura 3 Diego Cohen, 2010. EDITORIAL SCIENS // 15

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