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114 - D Cohen - Junio 2019

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De la neurobiología a la clínica: una visión desde la integración de niveles de las dimensiones del trastorno límite de la personalidad

Dr. Diego

Dr. Diego Cohen más afectadas. En principio podemos establecer que las anomalías estructurales presentes en el TLP cooptan estructuras y sistemas que procesan las funciones mentales y motoras (impulsividad) que pueden verse alteradas en otros trastornos neuropsiquiátricos. En el nivel neuroanatómico las regiones afectadas comprenden el hipocampo, los núcleos amigdalinos y las siguientes regiones de la PFC: OBPFC (corteza orbital prefrontal), CPFVM y la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC). Se han encontrado también alteraciones en el cuerpo estriado y ACC como parte del denominado sistema límbico ampliado (Mega et al., 1997). El TLP sería una patología relacionada con alteración en el desarrollo y la maduración de las mencionadas áreas debido a factores genéticos y/o traumas emocionales de diverso tipo ocurridos a edad temprana (interacción GxE). Resulta probable que diferentes vías del desarrollo coincidan para explicar la etiología del TLP, proceso que se denomina equifinalidad (Stanley et al., 2018). Seguidamente pasaré a detallar los estudios más citados tomados de la revisión bibliográfica que forman parte de la metodología del presente trabajo, con ese objetivo intentaré una disección de las áreas afectadas tratando de ligarlas a sistemas de conexión relacionados y no meramente a sitios neuroanatómicos con fallas en su estructura. Este apartado concuerda con la visión del autor Yuste (2015) en su trabajo publicado en Nature Rev Neurosci “From the neuron doctrine to neural networks” (“De la doctrina de la neurona a la red neuronal”), este autor sostiene textualmente: “…Durante más de un siglo, la doctrina de las neuronas, que afirma que la neurona es la unidad estructural y funcional del sistema nervioso, ha proporcionado un fundamento conceptual para la neurociencia […] sin embargo, los nuevos métodos de registro multineuronal han revelado que conjuntos de neuronas, en lugar de células individuales, pueden formar unidades fisiológicas y generar propiedades y estados funcionales emergentes. Como un nuevo paradigma para la neurociencia, los modelos de redes neuronales tienen el potencial de incorporar el conocimiento adquirido con enfoques de neurona única para ayudarnos a entender cómo los estados funcionales emergentes generan la conducta, la cognición y las enfermedades mentales” (traducción del autor). El nivel neuroanatómico implica una serie de fallas en el procesamiento bidireccional top-down desde la CPF y ciertas regiones de la CCA hacia estructuras subcorticales en especial los núcleos de la Amyg, el cuerpo estriado y el núcleo caudado. Puede incluir áreas temporales y cerebelosas si se consideran las fallas que los TLP pueden tener en la teoría de la mente (ToM) expuestas en otros trabajos (Zieher y Cohen, 2017). La relación de la neurotransmisión 5-HT (nivel molecular), el nivel neuroanátomico, la impulsividad y afectos (nivel clínico emergente): Actualmente, los principales clínicos e investigadores sugieren al menos desde la perspectiva neurobiológica que el TLP es el resultado de disfunciones cerebrales adquiridas durante el desarrollo neuronal y psicobiológico asociadas a experiencias traumáticas tempranas (Gunderson et al., 2018; Silbersweig et al., 2007; Tebartz van Elst et al., 2003; Bach et al., 2017; Teicher et al., 2016). Una combinación de predisposiciones genéticas heredadas y factores ambientales se consideran de importancia fundamental en la etiología del TLP (Siever et al., 2002, Gunderson, 2016; Skodol et al., 2002). Los estudios electrofisiológicos han revelado un aumento de la prevalencia de actividad lenta generalizada en el EEG (De la Fuente et al., 1998). Tres estudios funcionales de imágenes que emplean PET [18F]– desoxiglucosa mostraron evidencia de hipometabolismo en áreas corticales prefrontales. En resumen, la mayoría de los estudios funcionales recientes y un estudio de imágenes informaron anomalías en áreas límbicas y frontales en pacientes con TLP. El único estudio que utilizó metodología de RMN tridimensional encontró disminución de volumen de la Amyg y el hipocampo con volúmenes cerebrales generales normales (Terbartz et al., 2003). Hace poco se planteó la hipótesis de que la patología cerebral frontolímbica, que afecta la corteza prefrontal y las estructuras límbicas tales como la Amyg, podrían ser el correlato neuronal de la agresión y la impulsividad en TLP (Terbartz et al., 2003), independientemente del trastorno psiquiátrico subyacente. Por lo tanto, la patología cerebral simultánea en esos circuitos neuronales podría ser una condición previa necesaria para el desarrollo de un síndrome neuropsiquiátrico caracterizado por la inestabilidad emocional y el comportamiento agresivo/autoagresivo asociado frecuentemente al TLP. Mientras que la pérdida de volumen de una estructura cerebral única como el hipocampo es un hallazgo bastante inespecífico en neuropsiquiatría, el patrón de pérdida de volumen de la Amyg, hipocampo, región OFC izquierda y de la región CCA derecha, podría diferenciar la personalidad límite respecto de otras afecciones neuropsiquiátricas (Terbartz et al., 2003). Terbatz et al. (2003) encontraron una reducción significativa del 24% del volumen de la OFC izquierda y un 26% de reducción del ACC derecha, pero sin poder dilucidar si estos cambios se debieron a pérdida de la sustancia gris o blanca. En términos de fisiopatología, los hallazgos se relacionan bien con lo que se conoce generalmente sobre la función frontal de circuitos en neuropsiquiatría (Alexander, 1986; Damasio, 1994). En particular, la región OFC se ha relacionado con cambios de personalidad como impulsividad, irritabilidad y trastornos del estado de ánimo en términos de inestabilidad emocional (Mega et al., 1994). La Amyg es conocida por desempeñar un papel crucial en el procesamiento emocional de la información (LeDoux, 2008) y su disfunción podría ser un importante correlato neuropatológico de los síndromes de hiperactividad y descontrol, como se ve en TLP (Tebartz et al., 2001). La región ACC ha sido clásicamente relacionada con estados amotivacionales, como el mutismo acinético, la apatía y el vacío psíquico (Mega et al., 1997). Con estos datos se podría especular que las anomalías dentro de este circuito podrían ser de alguna manera relacionadas con el comportamiento autoagresivo en algunos pacientes TLP. Los hallazgos positivos de Tebartz y, en particular, la fuerte correlación positiva entre Amyg y volumen de la OFC, se relacionan bien con las últimas hipótesis respecto a la neurofisiología de las interacciones prefrontales-límbicas donde, en particular, el OFC y la Amyg se consideran un sistema neural integrado de procesamiento. El patrón de menor volumen de 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:114, Junio de 2019 Amyg, hipocampo, OFC derecha, ACC izquierda, en presencia de volumen cerebral total normal podría ser un modelo neuropsiquiátrico que diferencia el TLP de otros síndromes neuropsiquiátricos. Tomados en conjunto, estos estudios proporcionan apoyo para un modelo estructura/función en el que la Amyg está vinculada al procesamiento emocional; pero no actúa de manera aislada, funciona dentro de una red de regiones del cerebro que en conjunto modulan manifestaciones complejas de las emociones. Esta interacción recíproca predice que, si el control cortical del tálamo y la Amyg disminuyen, las respuestas emocionales serán desreguladas (LeDoux, 2008). Sobre la base de esta literatura, la hipótesis de que en TLP la Amyg se desacopla de la regulación prefrontal podría estar asociada con la pérdida del control de impulsos (New et al., 2007). La baja tasa de síntesis de 5-HT en las vías corticoestriadas, puede contribuir al desarrollo de comportamientos impulsivos en pacientes TLP (Cohen, 2009; Leyton et al., 2001). Una forma de evaluar esta hipótesis es mediante PET con el trazador α-[11C] metil-L-triptófano (α-[11C] MTrp), α- MTrp es un análogo sintético del precursor de 5-L-triptófano (Leyton et al., 2001). Se ha propuesto que la velocidad de recaptación irreversible de α-[11C] MTrp proporciona un índice más confiable de la capacidad de síntesis de 5-HT a nivel central que las antiguas pruebas de liberación de 5-HT mediante fenfluramina; el dosaje del metabolito de la 5-HT, ácido 5-hidroxiindolacetico (5HOIAA) en LCR que por otra parte resulta de muy difícil aplicación clínica y la unión de 5-HT en plaquetas. Estas pruebas, excepto la medición de 5HOIIA, arrojaban una medida poco precisa de la NT a nivel sináptico y podían reflejar la concentración de 5-HT extracerebral (Coccaro, 1992). Sin embargo, resulta importante tener en cuenta que niveles bajos de 5HOIIA y respuesta plana de prolactina a la administración de fenfluramina pueden ser marcadores bioquímicos de suicidio independientemente del diagnóstico (Mann, 2003). La impulsividad se definió operativamente como el número de errores de comisión (responder cuando no se debe) en la condición de castigo-recompensa de una tarea informatizada de ir / no ir (go/no go) un paradigma frecuente que mide el rango de atención y la prontitud de respuestas. Respuestas más rápidas y fallidas sugieren mayor grado de impulsividad. En términos muy simplificados la impulsividad representa toda acción que evita los procesos de pensamiento (actuar antes de pensar). Los resultados sugieren: 1) como grupo, los sujetos con TLP, exhiben alteraciones en la recaptación de α-[11C] MTrp en la corteza y los ganglios basales y 2) el atrapamiento de α-[11C] MTrp se correlaciona en vías cerebrales selectivas como una medida de impulsividad. En los sujetos varones, también se observó una captación baja de α-[11C] MTrp en la corteza frontal medial (área de Brodman 10) que se extiende hacia la OFC y cuerpo estriado. Estos sitios corresponden a regiones importantes que median la planificación, la iniciación y la inhibición de comportamientos dirigidos a objetivos (corteza frontal, corteza OFC; CCA y cuerpo estriado), memoria de trabajo (corteza frontal medial, CCA y circunvolución temporal superior) y afectos (corteza temporal, áreas límbicas). En comparación con el grupo control de sujetos sanos, los hombres con TLP mostraron sitios córtico-estriados de recaptura de MTrp α-[11C] significativamente inferiores, incluida la circunvolución frontal medial, la CCA, la circunvolución temporal superior y el estriado. En mujeres TLP se observó una recaptura de MTrp α-[11C] significativamente menor en ciertas regiones, pero tanto en hombres como en mujeres TLP, se identificaron correlaciones negativas con puntuaciones de impulsividad en la circunvolución frontal medial, CCA y giro temporal. Todas menos una de las ocho mujeres con TLP informó una historia infantil de abuso físico o sexual. Después de las correcciones estadísticas para comparaciones múltiples, el atrapamiento de α-[11C] MTrp permaneció significativamente más bajo en dos áreas: 1) la corteza frontal medial izquierda, CCA rostral, OFC y 2) circunvolución fusiforme derecha. En las mujeres, las diferencias de grupo en el atrapamiento de α-[11C] MTrp fue menor respecto del grupo control, en la circunvolución temporal derecha (BA 22). El esclarecimiento de estos patrones ha llevado a la hipótesis de que la emoción y sus mecanismos subyacentes participan en la capacidad ejecutiva dentro del dominio social y se planteó la posibilidad de que la participación depende de la región PFCvm. Esta región está conectada recíprocamente con núcleos subcorticales que controlan la regulación biológica, el procesamiento emocional, la cognición social y el comportamiento mediado por la Amyg y el hipotálamo mediante receptores 5-HT2 (Damasio et al., 1994; Damasio, 2004). La disfunción de la OFC puede contribuir a algunas características centrales del TLP, en particular la impulsividad. Otras características de la personalidad límite, como altos niveles de emocionalidad y la inestabilidad afectiva general, no parecen estar relacionadas con disfunción o lesión OFC. Las similitudes y diferencias encontradas entre TLP y los pacientes con daño OFC pueden conducir a una mejor comprensión de la etiología del TLP y de las funciones de la corteza OFC (Berlin et al., 2005). Sin embargo, pacientes con lesiones de la corteza OFC y pacientes con TLP mostraron resultados similares en algunas pruebas, fueron más impulsivos e informaron comportamientos más inapropiados, más enojo y menos felicidad que los sujetos en ambos grupos de comparación (pacientes con lesiones prefrontales fuera del OFC y sujetos de comparación sanos). El grupo TLP evaluado fue menos abierto a la experiencia y tenía una percepción más rápida del tiempo (tal vez esto explicaría la impulsividad y la intolerancia a la frustración respecto del grupo control de pacientes sin patología). El análisis de respuestas en cuestionarios de comportamiento frontal individual para la personalidad límite mostraron que las correlaciones fueron más altas para las preguntas relacionadas con comportamiento inapropiado; ser poco cooperativo, agresivo, abusivo, irritable, no preocuparse por uno mismo mostrando apatía, incapaz de ayudar a otros que lo necesitan (escasa capacidad empática); dificultades para pensar antes de actuar o tomar una decisión; apostar y tomar riesgos al hacerlo. En síntesis: los pacientes TLP tenía déficits similares a los de los pacientes con lesiones de la corteza OFC y diferentes a los de los pacientes con lesiones fuera de la corteza OFC. Una EDITORIAL SCIENS // 13

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