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114 - D Cohen - Junio 2019

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De la neurobiología a la clínica: una visión desde la integración de niveles de las dimensiones del trastorno límite de la personalidad

Dr. Diego

Dr. Diego Cohen Una investigación de Lyons Ruth et al. (2007) tiende a confirmar estas hipótesis, encontró que una población de pacientes estudiados mediante mapeo del genotipo mostraban mayor número de polimorfismos del gen transportador de 5-HT asociado probablemente a un ambiente poco favorecedor, inductor de estrés psicosocial que mediaba conductas hetero y autoagresivas relacionadas con vulnerabilidad al desarrollo de TLP y trastorno antisocial de la personalidad (ASPD). De todas maneras, los estudios genéticos en TLP presentan sesgos que dificultan las interpretaciones de las asociaciones genéticas: bajo número de pacientes, comorbilidad con otros desórdenes, estudios genéticos no replicados que reflejen distintos niveles de análisis de la neurobiología; se observa también escasos trabajos que estudien la epigenética. Nivel neuroanatómico: estructura/función. El rol de las experiencias adversas tempranas y sus correlatos De acuerdo con las investigaciones de Teicher no resulta sorprendente que, en términos generales, los niños que sufrieron diversas experiencias adversas (EAE por sus siglas en inglés), muestren alteraciones en conductas que se observan frecuentemente en TLP: compromiso en los circuitos que detectan amenazas, compromiso del procesamiento sensorial, desregulación emocional y fallas en los mecanismos de recompensa (Teicher et al., 2016). En otro trabajo (Cohen, 2010) describí un modelo de procesamiento sistémico para dar cuenta de un factor de riesgo importante para el desarrollo de TP, en especial subtipo TLP (Silk et al., 1995), aunque puede considerarse parcialmente específico ya que existen poblaciones de pacientes TLP sin estas experiencias adversas tempranas y grupos de pacientes que desarrollan otros trastornos a partir de experiencias adversas tempranas como trastorno depresivo mayor (MDD), desorden por abuso de sustancias o bien, por resiliencia, ausencia aparente de un trastorno mental severo (Otte et al., 2016, Teicher et al., 2016). En este apartado, el objetivo es actualizar desde el nivel molecular y estructural del impacto (encriptación como lo denomina la biología) de las EAE. Comenzaré con los efectos a nivel cromosómico de las EAE. En los extremos de los cromosomas existe una codificación especial de ADN asociado a proteínas que conforma lo que se denomina telómeros, estos tendrían la función de “proteger” a los cromosomas de la acción nociva de tóxicos, radiaciones, estrés, inflamación, etc. La enzima telomerasa es la encargada de “alargar” estos extremos lo cual se correlaciona con mayor protección celular, mientras que el acortamiento telomérico se asocia al envejecimiento celular y el descontrol de la proliferación celular, en última instancia puede ocurrir muerte de la población celular, si se afectan las células del sistema inmune no es improbable el desarrollo de neoplasias o patologías inflamatorias crónicas o metabólicas como la diabetes. Resulta posible que una de las consecuencias (paradójicamente) adaptativas en la población que sufrió severas EAE sea un acortamiento en la expectativa de vida cercana a 20 años menos que la población normal, de acuerdo con Teicher et al., esta dramática situación tendría la ventaja evolutiva de acelerar la pubertad y la edad reproductiva en un contexto de expectativa de vida reducida. Tengamos en cuenta que el TLP se presenta con numerosas comorbilidades, una de la más frecuente es MDD (aproximadamente el 70% de los pacientes TLP presentan episodios de MDD). Existe una estrecha relación entre EAE en especial abuso sexual, MDD y episodios psicóticos reactivos frente a situaciones de estrés (Glaser et al., 2010). Varias investigaciones actuales estudian esta relación, el trabajo de Chen et al. (2014) resulta ilustrativo al respecto, los investigadores midieron la longitud de los telómeros en leucocitos en dos poblaciones: pacientes sanos que sufrieron EAE vs. pacientes con MDD que padecieron también EAE. Hallaron que los pacientes sanos con historia de EAE tenían acortamiento de los telómeros en leucocitos, no asociada a la actividad de la telomerasa. Los pacientes con historia de EAE y MDD mostraron el patrón opuesto: mayor actividad de la telomerasa, sin cambios en la longitud telomérica. Los autores concluyen que en el grupo MDD esta mayor actividad de la enzima representa un intento compensatorio que responde al posible daño telomérico de la EAE. Una de las posibles alteraciones estructurales presentes en aquellos niños que fueron testigos de violencia parental verbal, es la modificación en la integridad y la organización del fascículo arcuato izquierdo, este tracto de sustancia blanca comunica áreas parietales con regiones temporales y frontales, interconecta el área de Wernicke con el área de Brocca y resulta importante en la función verbal e IQ. Las imágenes de difusión de tensor muestran menor densidad de este fascículo, como señalé en otro trabajo (Zieher y Cohen, 2017), esta estructura conecta áreas con población neuronal del sistema de neuronas en espejo (MNS) y facilita los procesos de mentalización. Existe amplia bibliografía que documenta las dificultades en la mentalización en pacientes TLP, por tanto, encontramos evidencias de un fundamento estructural para considerar estas fallas y ligarlas con eventos adversos tempranos. Los cambios estructurales representan modificaciones adaptativas debido a situaciones traumáticas y las memorias frente a nuevas experiencias de alta carga emocional. Conforman aquello que Teicher (2016) denomina “ecofenotipos”: características observables en la conducta o rasgos que resultan de la adaptación a los agentes ambientales, los cuales impresionan fenotipos determinados genéticamente. El abuso sexual temprano promueve disfunción de los circuitos que interconectan la Amyg (mayor reactividad frente a la exposición de expresiones faciales valoradas como amenazantes), este circuito procesa también el sistema de valencia de afectos negativos criterio diagnóstico de importancia en TLP (Teicher et al., 2015). El modelo que propone LeDoux (2002) comprende disfunción de conectividad entre la ACC, OFC; corteza prefrontal ventromedial (CPFvm), hipocampo y subiculum, tálamo y corteza sensorial (es interesante notar que algunas de estas áreas procesan teoría de la mente). La disfunción abarca las conexiones mediadas por el fascículo longitudinal anterior, todos los tractos del fascículo longitudinal superior incluido el fascículo arcuato, fascículo uncinado y la banda del cíngulo, estructuras de conectividad que demuestran disminución de la integridad cerebral. Se alteraría la percepción consciente de los eventos (una forma de consciencia reflexiva) dejando relativamente indemnes las vías subcorticales de procesamiento emocional no conscientes y rápidas para 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:114, Junio de 2019 detectar potenciales situaciones de amenaza. La Amyg vía núcleo paraventricular controla la actividad del eje HPA, las situaciones de abuso sexual generarían un estado de hiperactivación de dicho eje que se traduce en mayor respuesta al estrés, depresión o PTSD. El hipocampo media las memorias contextuales de las situaciones adversas vividas. Resulta importante señalar que las consecuencias del abuso sexual sobre el hipocampo tienen una ventana de tiempo durante la cual esta estructura resulta más sensible, esto ocurre entre los 3-5 años y el período prepuberal, por lo tanto, existe un largo intervalo durante el cual puede afectarse la integridad del hipocampo dañando el procesamiento de memorias (dependientes del contexto) y las consecuentes respuestas afectivas y procesamiento de las situaciones de estrés. Otro sistema afectado es el de “recompensa” que procesa emociones y se encuentra involucrado en situaciones de placer/displacer y conductas adictivas entre otras funciones. Puede ocurrir: 1) Modificaciones en el flujo sanguíneo en núcleos caudado y putamen, sectores de la PFC sustancia nigra y núcleo accumbens (Nac). 2) Reducción del volumen del cuerpo estriado, alteración en el proceso de desarrollo del Nac y reducción de la sustancia blanca y gris a nivel de ACC y OFC. 3) Mediante imágenes de MRIf el maltrato se encontró asociado a respuesta atenuada a la anticipación o consumación de una recompensa. 4) Compromiso general del volumen cerebral (sustancia gris), comprobado en una investigación importante en niños criados en un orfanato en Rumania (Sheridan et al., 2012). Un hallazgo frecuente en niños abusados es la reducción del volumen de segmentos del cuerpo calloso (CC), este tracto de fibras muy importantes para la comunicación e integración hemisférica y, por lo tanto, la integración sensorial-motora y el procesamiento cognitivo. Existiría una relación directa entre IQ, daño del cuerpo calloso y posibles déficits en el control de impulsos debido a fallas en las funciones ejecutivas. Existe también una diferencia de género posible, el sexo masculino parece ser más sensible a los daños en CC. La posibilidad de facilitar un ambiente enriquecido a aquellos que sufrieron experiencias adversas podría modificar la conectividad y facilitar la resiliencia. El grado de centralidad de la conectividad resulta un modelo útil para investigar la organización de las conexiones sobre la base de nodos principales y secundarios los cuales se determinan considerando la teoría de grafos (Zieher, 2017) “clubes ricos en conexiones” y alto grado de centralidad (conectividad). Una investigación de Teicher et al. (2014) encontró que, en individuos con historia de maltrato, la centralidad se encontraba marcadamente disminuida en la ACC izquierda, polo temporal y giro frontal medio, al mismo tiempo que se encontraba aumentada en la ínsula anterior derecha (IAD) y precúneo. Esta última región se correlaciona con la imaginación autocentrada y el pensamiento autoreferencial, la actividad aumentada en el precúneo tiene un modelo análogo con la activación del modelo de default como se presenta en ciertos pacientes con MDD (Zieher, 2017). La traslación clínica y psicopatológica emergente de este fenómeno confirma la asociación entre abuso sexual y trastornos afectivos, al mismo tiempo que vigoriza el sustrato neurobiológico de las dificultades en los procesos de metalización e inestabilidad afectiva en TLP (APA, 2013). Nivel neuroanatómico del procesamiento emocional y la conducta impulsiva En este nivel se presentan las mayores variaciones entre los estudios con investigaciones que arrojan resultados contradictorios. La diferente metodología empleada, sumada al número de pacientes evaluados, la presencia de comorbilidad, etc. parecen intervenir en la variabilidad de los resultados (para un resumen ver la tabla 2). Los estudios imagenológicos en TLP y otros trastornos de la personalidad se encuentran en pleno desarrollo, la mayoría de las investigaciones señalan una disfunción frontolímbica en el TLP (Gunderson et al., 2018 Stanley et al., 2018). Impresiona que en el TLP las áreas que intervienen en el procesamiento del juicio, impulsos y regulación emocional son las Tabla 1 Resumen de las disfunciones de conectividad en TLP Fallas en la mentalización: alteraciones funcionales en la línea media, CPFm, unión temporoparietal, PCC y PCU se encuentran relacionadas con distorsión acerca de los pensamientos de sí mismo y los otros. El exceso de conectividad AG y estructuras de la línea media se pueden asociar a hipermentalización (excesivos pensamientos y especulaciones acerca de uno mismo-otros). Regulación emocional: hiperreactividad de la AG frente a estímulos negativos, en combinación con disfunción prefrontal y córtico-límbica. Impulsividad: compromiso del sistema de recompensa mesolímbico junto con deficiente control de inhibición por la PFC. Procesamiento afectivo del dolor: importante en la conducta de automutilación (sin intención suicida), dos mecanismos, menor conectividad entre la AG y a CPF asociada con aumento de conectividad entre IP y DLPFC. AG: amígdala; CPFm: corteza prefrontal medial; PCU: precúneo; Amyg: amígdala; PFC: corteza prefrontal; IP: ínsula posterior; DLPFC: corteza prefrontal dorsalateral; PCC: corteza cingulada posterior. Fuente: Gunderson J, et al. Borderline personality disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2018; 4: 1-20. EDITORIAL SCIENS // 11

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