Actualidad en el tratamiento de la Depresión Posparto
Dr. Alexis
Dr. Alexis MejíasDelamano, Lic. Julieta D´Orazio, Dr. Héctor Alejandro Serra cuando finaliza la infusión de 60 horas, siendo las concentraciones totalmente indetectables luego de 3 días de suspendida la administración de la droga. No se ha evidenciado la acumulación de alopregnanolona en plasma o leche materna luego del tratamiento con brexanolona (Hoffman 2019, FDA brexanolone label 2019). Con respecto a su farmacocinética, la brexanolona después de su administración parenteral presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas (99%) con una vida media de eliminación de 9 horas. Tiene un volumen de distribución de 3 L/ kg, lo cual sugiere una amplia distribución en los tejidos. Se metaboliza a nivel extra-hepático por medio de vías no relacionadas al citocromo P450, principalmente a través de cetoreducción, gluccuronidazión y sulfatación, por ende, no se requiere ajuste de la dosis en caso de alteración de la función hepática normal. Se excreción se realiza por heces (47%) y orina (42%). La brexanolona pasa a leche materna, sin embargo, es muy baja la exposición del infante a este fármaco. Luego de 36 horas de finalizada la infusión de la droga, se han encontrado concentraciones menores a 10 ng/ml del fármaco. Esto sugiere que la máxima dosis relativa al infante fue del 1 al 2% durante la infusión de brexanolona (Scott 2019, Hoffman 2019, FDA brexanolone label 2019). La brexanolona se caracteriza por su marcada rapidez de acción, muy superior a los antidepresivos convencionales actualmente comercializados (ISRS, antidepresivos duales, antidepresivos tricíclicos, antidepresivos multimodales) los cuales tienen una latencia de acción terapéutica (entre 4 a 6 semanas) junto con bajas tasas de remisión sintomática. En diversos estudios clínicos se observó que a las 24 horas de la administración de brexanolona una significativa mejoría de la sintomatología depresiva de las pacientes (reducción de los valores de la escala de Depresión de Montgomery-Asberg, MA- DRS). Esta mejoría sintomática se sostenía, inclusive, hasta el séptimo día post-administración del fármaco. Esta rapidez de acción antidepresiva de la brexanolona, favorece la recuperación en breve tiempo de las pacientes depresivas, reduciendo el riesgo de autolesiones y el riesgo para el propio bebe, como consecuencia de la falta de atención o interacción/cuidados por parte de la madre (Clemson 2019, Kanes 2017). También se ha evidenciado una significativa disminución de la sintomatología depresiva en pacientes con DPP con la administración de 90 µg/kg/h de brexanolona, más allá del antidepresivo utilizado hasta ese momento (por ejemplo, sertralina, bupropión). Esta mejoría sintomática se reflejaba en una reducción significativa (p=0.028) a las hora 60 horas de infusión de brexanolona en los valores de la escala HAM (escala de Depresión de Hamilton). El efecto terapéutico sostenido (durante al menos 1 mes posterior a la única administración) es una arista que le brinda a esta molécula una importancia destacada dentro del arsenal terapéutico de la depresión posparto (Clemson 2019, Meltzer-Brody 2019). Además de la mejoría rápida de la sintomatología depresiva, el tratamiento con brexanolona ha demostrado generar elevadas tasas de remisión sintomática en mujeres con DPP. En un estudio clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo se observó que el 70% de las pacientes tratadas con brexanolona presentaron una remisión sintomática (valor de la escala HAM-D ≤7) en comparación con el 9% de las pacientes del grupo placebo (p=0.0364) a las 24 horas de la infusión. A los 3 días del inicio de la infusión de la droga, el 80% de las pacientes tratadas con brexanolona remitieron de sus síntomas vs el 20% del grupo placebo (p=0.0335) (Kanes 2017). Dentro de los efectos adversos más frecuentes (mayor al 10%) que se observan con el tratamiento con brexanolona se incluyen: cefalea, mareos, somnolencia/sedación, xerostomía, sofocos. En los casos de pacientes que presentaron perdida de la conciencia en los estudios clínicos, se recuperaron completamente entre los 15 y 60 minutos de la interrupción de la administración de la dosis del fármaco. En los casos de las pacientes que presentan un empeoramiento de la sintomatología depresiva o incluso se desarrolla ideación o comportamiento Figura 3 Hipótesis del déficit gabaérgico de los cuadros depresivos Modificado de Luscher B. F1000Research 2019, 8 (F1000 Faculty Rev):75.1 10 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 20:119, Enerode2020 suicida se debe considerar la suspensión de la administración de la droga en forma completa. Cabe destacar que aunque se administre a casi el doble de la mayor dosis recomendada (90 µg/kg/día), brexanolona genera un aumento mínimo del intervalo QTc (Clemson 2019, Scott 2019). Actualmente se está llevando a cabo un estudio clínico de fase 3 que evalúa la eficacia y seguridad de brexanolona en adolescentes (15-17 años) con DPP (Scott 2019). Otros desarrollos farmacológicos en depresión posparto Ciertos fármacos que están siendo desarrollados para el tratamiento de la DPP son la ganaxolona y zuranolona (SAGE- 217). La ganaxolona es un neuroesteroide que modula al receptor GABA-A, actualmente en fase 2 de la investigación farmacoclínica. Al igual que la brexanolona, también se administra por vía intravenosa, aunque se está desarrollando una formulación oral de este fármaco. La indicación terapéutica de la ganaxolona sería el tratamiento de la depresión posparto severa. Por otro lado, otra de las moléculas bajo investigación actual es la zuranolona (SAGE-217), que es un análogo de la alopregnanolona, de administración oral en una sola toma diaria. Zuranolona también actúa como un modulador alostérico positivo de los receptores GABA-A. Presenta un perfil farmacocinético y de metabolismo mejorado en comparación con la brexanolona (menor clearence con la consecuente mayor biodisponibilidad por vía oral, que permite una administración mas cómoda). Actualmente se encuentra en fase 3 del desarrollo clínico con antecedentes de resultados positivos en estudios clínicos recientes (mejoría de los síntomas depresivos con dosis de 30 mg/día en el primer día de tratamiento hasta 2 semanas posteriores al cese del tratamiento). Esta droga recibió la designación regulatoria de terapia de avanzada por la FDA para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) y la depresión posparto. Además, se encuentra en fase 2 para el tratamiento del insomnio y la depresión bipolar (Wilkinson 2018, Frieder 2019, Ragguett 2019, Mehta 2019). Conclusiones La depresión posparto es una patología que afecta a 2 de cada 10 mujeres, con diversa severidad, con un potencial impacto negativo sobre la propia paciente, su hijo/a y el entorno familiar. Debido a esto, es imperioso poder implementar diferentes intervenciones de tipo multidisciplinaria con el fin de mejorar la sintomatología y la calidad de vida de las pacientes, evitando la recurrencia del episodio depresivo en futuros embarazos. Dentro de las opciones terapéuticas actuales se destacan distintos enfoques de psicoterapias (principalmente cognitivo-conductual e interpersonal), el fomento del apego y, en los casos de DPP moderada a severa, la administración de antidepresivos (sertralina, citalopram). Recientemente se aprobó un novedoso fármaco para el tratamiento específico de la DPP moderada a severa, la brexanolona, un modulador alostérico positivo del receptor GABA. Otras moléculas, con similar mecanismo de acción se están desarrollando en la actualidad. Figura 4 Mejoría de los valores de la escala MADRS con la administración de brexanolona vs placebo EDITORIAL SCIENS // 11
