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12 - E Antezana Chavez y col. - Mayo de 2011

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Estrategias terapéuticas en hipertensión pulmonar: del pasado al futuro

TABLA 1 Clasificación

TABLA 1 Clasificación Grupo 1 Hipertensión pulmonar arterial Grupo 2 Secundaria a patología cardíaca izquierda Grupo 3 Secundaria a hipoxemia y enfermedad pulmonar crónica Etiologías Primaria • Idiopática • Hereditaria Inducida por drogas Persistente del recién nacido Secundaria a: • Enfermedad del tejido conectivo • Cortocircuitos sistémico pulmonares • VIH • Esquistosomiasis • Anemia hemolítica crónica • Hipertensión portopulmonar Disfunción sistólica Disfunción diastólica Enfermedad valvular Compresión de venas pulmonares EPOC Enfermedad intersticial Desórdenes respiratorios del sueño Exposición crónica a grandes alturas Grupo 4 Secundaria a enfermedad tromboembólica crónica Grupo 5 Secundaria a mecanismos poco conocidos o multifactorial Desórdenes mieloproliferativos Desórdenes sistémicos: Vasculitis, sarcoidosis, histiocitosis X Desórdenes metabólicos: Enfermedad de depósito de glicógeno, enfermedad de Gaucher Enfermedad renal en diálisis Medidas generales En primer lugar, así como debe tratarse cualquier enfermedad que pueda considerarse origen de esta patología también se deben evitar todos los fármacos que se han descrito asociados a la HAP, como flenfluramina o derivados, así como cualquier droga relacionada con moléculas de anfetaminas, incluyendo medicamentos con propiedades alfa adrenérgicas. Tratamiento con oxígeno Debido a que la hipoxia produce vasoconstricción en la circulación pulmonar, con el consiguiente aumento en la resistencia vascular, situaciones que promueven la hipoxia como infecciones pulmonares deben ser tratadas en forma temprana y agresiva. Se ha demostrado que la terapia con oxígeno mejora la calidad de vida y disminuye la mortalidad en pacientes con HAP secundaria a enfermedades pulmonares crónicas y/o hipoxemia (2). Sin embargo, el incremento en resistencias vasculares pulmonares en HAP no suele ser debido a vasoconstricción hipóxica, por lo que la terapia con oxígeno en todos los pacientes con HAP es discutida. Existe mayor grado de hipoxemia en los casos de HP grave y en situaciones terminales de falla ventricular derecha, casos donde está indicado el uso de oxígeno continuo capaz de inducir vasodilatación del lecho pulmonar mediado por liberación de ON, y a su vez mejorar levemente la disfunción ventricular (3). Inotrópicos El tratamiento con inotrópicos es controversial en pacientes con HP, aun cuando la causa principal de muerte en estos pacientes es la falla ventricular derecha. La contractilidad del ventrículo derecho en pacientes con HAP está habitualmente preservada incluso en etapas avanzadas de la enfermedad. Se han descrito efectos benéficos con la utilización de dobutamina y dopamina en pacientes con falla cardíaca derecha grave, pero no se ha determinado si este efecto benéfico sea por mejoría en la presión arterial, en la perfusión coronaria o de la interacción sistólica interventricular o directamente del efecto inotrópico sobre el ventrículo derecho. La digoxina probablemente sea capaz de incrementar en forma discreta el gasto cardíaco del ventrículo derecho, aunque dicha acción no ha podido ser demostrada en estudios de investigación (4). Diuréticos El incremento en las presiones de llenado del ventrículo derecho lleva a congestión vascular, con incremento en retención de sodio y agua por activación del sistema nervioso simpático, sistema renina-angiotensina-aldosterona y hormona antidiurética. Todo esto conduce a hipervolemia que agrava la dilatación del ventrículo derecho, alterando la dinámica del septum interventricular y afectando la función diastólica del ventrículo izquierdo. Esta situación puede 8 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 12 | Mayo de 2011 condicionar congestión pulmonar. En estas condiciones el uso de diuréticos a dosis bajas puede mejorar los síntomas y signos de insuficiencia cardíaca, disminuyendo el edema y la disnea, sin embargo, su utilización debe ser cautelosa ya que la función del ventrículo derecho en estos pacientes es dependiente de adecuada precarga (5). Anticoagulación Esta es una de las medidas terapéuticas más importantes luego de que en múltiples estudios histológicos en pacientes con HAP se encontrara trombosis arteriolar in situ en un tercio a la mitad de los pacientes, las cuales pueden contribuir a la progresión de la enfermedad. Si bien se desconoce la totalidad de las vías asociadas con la alteración de la trombolisis en el nivel de la vasculatura pulmonar, luego de un estudio retrospectivo llevado a cabo por Fuster y col. (6) parece ser que esta es una de las pocas medidas asociada a una mayor sobrevida en pacientes con hipertensión pulmonar, es indiscutible la indicación de anticoagulación en estos pacientes, recomendándose el uso de dicumarínicos para alcanzar un RIN entre 1,5 y 2. Calcio antagonistas Los bloqueantes cálcicos pueden disminuir la presión pulmonar y prolongar la expectativa de vida en cerca del 20% de los pacientes (7). Este reducido porcentaje consiste en aquellos pacientes con respuesta positiva al test de vasodilatación. Por lo cual, su uso en un tratamiento a largo plazo debe restringirse a aquellos pacientes con respuesta positiva al test vasodilatador, ya que se ha documentado la presencia de efectos adversos en pacientes con respuesta negativa al test de vasodilatación (disminución del gasto cardíaco e hipotensión). Las drogas más utilizadas son diltiazem en dosis altas y nifedipina. Otra alternativa es el uso de amlodipina, aunque todavía no demostró eficacia a largo plazo (8). Terapéuticas actuales Los siguientes grupos de fármacos, han sido diseñados con el objetivo de disminuir la resistencia vascular pulmonar (Figura 1). Sus beneficios, como veremos, han sido demostrados en diversos estudios desde fines de la década de 1990 hasta la actualidad. Parecen producir, en general, una mejoría sintomática sin modificar rotundamente el pronóstico de la enfermedad. Prostanoides Son análogos de la prostaglandina I2 (prostaciclinas) capaces de inducir la producción de AMPc, el cual actúa como segundo mensajero intracelular promoviendo una acción vasodilatadora, efectos antiagregantes y antiproliferativos del músculo liso vascular. Dichos efectos suelen encontrarse disminuidos en pacientes con hipertensión pulmonar debido a una alteración de la relación prostaciclina/tromboxano. Existen diversos prostanoides disponibles, todos ellos se inactivan con el pH gástrico y poseen muy corta vida media, por lo cual, se hace necesaria su administración continua ya sea por vía intravenosa (Epoprostenol), subcutánea (Treprostinil), o inhalatoria (Iloprost). Todas estas drogas han sido estudiadas en distintos contextos clínicos y demuestran mejorar la hemodinamia de los pacientes, así como la capacidad para el ejercicio. Parece ser el Epoprostenol el mejor de ellos, ya que ha demostrado una mejoría de la sobrevida a largo plazo (9), y mejores resultados en pacientes con clase funcional más avanzada (10). Sin embargo, uno de los problemas con el uso de este fármaco es la generación del fenómeno de tolerancia al mismo, FIGURA 1 Sildenafil Riociguat ET-1 Bosentán Imatinib Tirosina Kinasa GMPc AMPc CA++ miorrelajación antiproliferativos Rho Kinasa Adrenomedulina Prostanoides Bloqueantes cálcicos Antagonistas 5HT-1B El esquema de un miocito que media el tono vascular pulmonar. Se observan los distintos sitios de acción de los fármacos utilizados en la actualidad y de los nuevos fármacos propuestos. Editorial Sciens | 9

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