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12 - EM Ylarri - Mayo de 2011

Lo nuevo y lo viejo en farmacología cardiovascular. Hipertensión e inflamación

12 - EM Ylarri - Mayo de

Lo nuevo y lo viejo en farmacología cardiovascular Hipertensión e inflamación Dr. Ernesto Miguel Ylarri Profesor Adjunto de medicina, Escuela Superior de Ciencias de la Salud, UNICEN. Jefe de Trabajos Prácticos, Primera Cátedra de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). eylarri@fmed.uba.ar ¿Cómo obtener mejores resultados de la terapéutica antihipertensiva? ¿Es indistinto utilizar un fármaco u otro mientras logremos el objetivo de disminuir la presión arterial (PA)? ¿Todos los efectos de los fármacos antihipertensivos se deben solo al descenso de la presión arterial? Sin duda es importante corregir el trastorno hemodinámico o fisiopatológico subyacente a la hipertensión arterial (HTA) y se deben disminuir, o al menos, no inducir modificaciones metabólicas, pero también es posible disminuir la inflamación de bajo grado que caracteriza a la hipertensión, especialmente relacionados con las células T. Mecanismos inflamatorios en la HTA Cada vez hay más evidencias de que tanto la HTA, como la enfermedad vascular y renal asociada a la misma, son fenómenos dependientes de inflamación (1). Por ejemplo, la generación local de angiotensina, junto con la endotelina, induce inflamación en la pared vascular y remodelado al aumentar la expresión de citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), moléculas de adhesión, factores de crecimiento y especies reactivas de oxígeno (ROS). Los mecanismos involucrados parecen ser la activación de pequeñas proteínas como el activador de proteína 1 (AP-1), el factor nuclear kappa B (NF-B) y el factor inducible por hipoxia (HIF – 1), como proteínas transductoras de la respuesta inflamatoria (2). Todo esto causa inflamación vascular y estrés oxidativo (3, 4, 5). Hay varias evidencias de estos fenómenos. Por ejemplo, existe una relación paralela entre severidad de la PA y los niveles de moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intracelular 1 (iCAM) y también citoquinas (6, 7). Es decir, que en sujetos aparentemente sanos, el aumento de la PA es un estímulo para la inflamación lo que es un posible mecanismo de producción de aterosclerosis como consecuencia de la HTA (8). En estos procesos, además de otros factores, juegan un papel las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la PCR (9). • En el endotelio normal, la producción de oxido nítrico (ON) por la sintetasa de oxido nítrico endotelial (eNOS) requiere l-arginina y de cofactores reducidos como el NADPH. Si los cofactores reducidos están disminuidos o bien oxidados, la eNOS produce anión superóxido (O-) en lugar de ON. Esto puede ocurrir en condiciones en que haya disfunción endotelial, como en la diabetes, HTA, aterosclerosis, tabaquismo y aún en obesos, tal vez por una up-regulation de los receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1) en células musculares lisas, lo que lleva a una activación de la NADPH oxidasa. A su vez el O- interactúa con el ON para producir más ROS, como el peroxinitrilo (ONOOH), peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical (oxidrilo) OH-, que pueden oxidar los cofactores reducidos requeridos, produciendo un círculo vicioso de disfunción endotelial y estrés oxidativo (10). La consecuencia es la activación de varios fenómenos inflamatorios, incluyendo el aumento de la permeabilidad vascular, el reclutamiento de leucocitos y el crecimiento celular y fibrosis. Existe sobrada evidencia de que la PCR no es solo un marcador de aterosclerosis sino que es parte activa de la formación de la placa y de la inflamación vascular a través de la activación leucocitaria y la disfunción endotelial. La PCR se localiza en la íntima de lesiones ateroscleróticas y no en endotelio normal y allí puede (11): 1. Disminuir la síntesis de ON y la vasodilatación mediada por endotelio. 2. Aumentar la producción de ROS al activar la NADHP oxidasa. 3. Aumentar la liberación de endotelina y el número de receptores AT1. 4. Aumentar las moléculas de adhesión e interleuquinas y reclutar monocitos, permitiendo la manifestación de un fenotipo proinflamatorio y proaterosclerótico. 5. Aumentar fenómenos protrombóticos al aumentar el inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1) y disminuir el t-PA. 6. Facilitar la apoptosis de células endoteliales. 7. Inhibir la angiogénesis promoviendo la activación de NF-B endotelial. ¿Dónde se manifiesta la inflamación en la HTA? • Un primer ejemplo es el daño renal. Una de las primeras alteraciones es la vasoconstricción renal inducida por angiotensina, noradrenalina u otros factores lo que provoca isquemia e inflamación túbulo-intersticial, con generación de ROS e infiltrados de células T y macrófagos. Estos factores, además de la generación local de angiotensina y la disminución del NO producen enfermedad vascular preglomerular (con engrosamiento y vasoconstricción de la arteriola aferente) y vasoconstricción intrarenal. Esto produce un cambio en el balance vasoconstricciónvasodilatación que favorece la retención de sodio, además de perpetuar la isquemia y disminuir la filtración renal. Esto provoca mayor hipertensión arterial, lo que ayuda a mantener la filtración glomerular, a mejorar la isquemia y a reducir la reabsorción de sodio, pero todo a través de un corrimiento de la curva presión-natriuresis hacia la derecha. Todo esto es una situación inestable que tiende a persistencia de la arteriolopatía y comenzando un círculo vicioso. • Otro ejemplo, la hipertrofia vascular. La angiotensina II induce la producción de ROS en varias células incluyendo las inmunes y aumenta la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo periadventicial y adventicial vascular, lo que aumenta la liberación de TNF- e iCAM. Todo esto lleva a un incremento del espesor parietal aórtico y aumento de la rigidez. También la PCR puede inducir aumento de la relación íntima media y aumenta la migración y proliferación arterial, donde los receptores AT1 también parecen tener un rol. Además, algunos trabajos demuestran una asociación clínica entre los niveles de PCR y la reducción en la presión de pulso, que se manifiesta con las intervenciones que reducen la rigidez arterial (12). 20 | Editorial Sciens

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