Lo nuevo y lo viejo en farmacología cardiovascular.
Hipertensión e inflamación
farmacología
farmacología cardiovascular 12 | Mayode2011 Intervenciones y fármacos antihipertensivos ¿también antiinflamatorios? En un estudio el consumo de una dieta mediterránea por pacientes con síndrome metabólico fue asociado con mejoría de la función endotelial y con una reducción significativa de marcadores de inflamación vascular, y de la inflamación de bajo grado de los pacientes hipertensos (13). Aparentemente, los macronutrientes producen estrés oxidativo mientras que vitaminas o alimentos antioxidantes mejoran la disfunción endotelial en individuos sanos luego de una comida rica en grasas. También el incremento del contenido de fibras puede aumentar las concentraciones de citoquinas antiinflamatorias como la interleuquina IL-18. Parece, en este sentido, ser importante no solo el tipo de dieta sino que la pérdida de peso, independientemente de otros parámetros, disminuye la IL-6 y la PCR, con incremento de algunas antiinflamatorias como la adiponectina (14, 15). La mejoría de los parámetros infamatorios con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECA) ha sido variable. Según parece, los resultados son mejores cuando se utiliza iECA de gran especificidad tisular: para un mismo descenso de la PA, los efectos sobre diversos marcadores inflamatorios son mayores para los que presentan estas características como es el caso del perindopril (16). En apariencia, los efectos se manifiestan también precozmente en el curso del tratamiento. Estudios con otro iECA de propiedades liposolubles, como el ramipril no demostraron efectos concluyentes aunque cuando se asoció con estatinas, la reducción de marcadores de inflamación como la mejoría de otros de medición de función endotelial fue muy significativa (17). El valsartan como monodroga redujo la PCRas a las 6 semanas efecto que se mantuvo en el tiempo. En contraste, la combinación de HCTZ con valsartan parece neutralizar este efecto, una observación curiosa, pues este grupo logró mayor reducción de la PA que el grupo solo con valsartan. Estos efectos se manifestaron en todos los subgrupos analizados, incluso en el grupo que tomaba estatinas. No hubo correlación entre los niveles de PA y el descenso de PCR, lo que lleva a la conclusión de que el valsartan puede disminuir la inflamación vascular por mecanismos diferentes del descenso de PA (18). Respecto al losartan se ha postulado que uno de sus metabolitos inactivos (19) (el EXP3179) es capaz de inhibir la COX-2 en forma directa, independientemente del receptor AT-1, disminuyendo la up-regulation del ARNm de iCAM-1 y (COX-2) y la síntesis de prostaglandinas protrombóticas y vasoconstrictoras como la PGF2a y el tromboxano. De esta forma puede tener efectos antiinflamatorios y antiagregantes plaquetarios. Muchos de los efectos pleiotrópicos de las estatinas no dependen de la disminución del LDL-c, pero sí de la inhibición de la hidroxi metil glutaril CoA reductasa (HMGCoA reductasa), paso limitante de la síntesis de colesterol que cataliza el paso de HMGCoA a ácido mevalónico. Este último es precursor del farnesil pirofosfato, de isoprenoides y de geranigeranil pirofosfato que juegan un rol en la modificación de pequeñas proteínas G (PG) como ras y roh. Estas PG producen un aumento de la biodisponibilidad de ON, aumentando la expresión de eNOS (mejoría de la función endotelial). Además, en las células musculares lisas, las estatinas disminuyen el crecimiento celular y la dediferenciación de las mismas (20). Los mecanismos probablemente involucren isoprenilación, que puede ser prevenida por la administración de isoprenoides y se deban a la inhibición de unas PG pequeñas como las rho. La célula dediferenciada inmadura es incapaz de contraerse y es propensa a sufrir una lesión, y a secretar citoquinas y factores de crecimiento. Por otra parte, la célula de músculo liso vascular diferenciada es capaz de contraerse adecuadamente, no puede secretar marcadores de inflamación y una observación muy interesante: parece sobreexpresar canales de calcio tipo L, sensibles a los antagonistas de canales de calcio. De esta forma se ha postulado que los efectos protectores vasculares de los bloqueantes cálcicos en las primeras etapas de la enfermedad, serían posibles por la diferenciación de las células musculares lisas con los cambios fisiológicos mencionados. En pacientes con enfermedad más avanzada, la asociación de estatinas favorecería los efectos de aquellos. Conclusiones • En la HTA se evidencia un estado inflamatorio de bajo grado y de daño y disfunción endotelial que puede contribuir a sus efectos aterogénicos. • Muchas intervenciones que disminuyen el riesgo cardiovascular disminuyen la PCR-hs que parece ser no solo un marcador sino tener importancia en la patogenia de la PA. • Los antagonistas del SRAA parecen tener los mayores efectos antiinflamatorios, que no están relacionados a los cambios de PA. • La asociación con estatinas parece potenciar estos efectos antinflamatorios. • El mejor conocimiento de estos aspectos probablemente logre una reducción mayor de la morbilidad cardiovascular relacionada a la hipertensión que la que puede lograrse con el tratamiento empírico actual. Bibliografía 1. Androulakis ES, Tousoulis D, Papageorgiou N, et al. Essential Hypertension Is There a Role for Inflammatory Mechanisms? Cardiology in Review 2009;17:216–221. 2. Savoia C, Schiffrin EL. Vascular inflammation in hypertension and diabetes: molecular mechanisms and therapeutic interventions Clinical Science 2007;112: 375–384. 3. Ferrario C and Strawn WB Role of the Renin- Angiotensin-Aldosterone System and Proinflammatory Mediators in Cardiovascular Disease. Am J Cardiol 2006;98:121–128. 4. Cheng ZJ, Vapaatalo H, Mervaala E. Angiotensin II and vascular infl ammation Med Sci Monit, 2005;11: 194-205. 5. Suzuki Y, Ruiz-Ortega M, Lorenzo O, et al. Inflammation and angiotensin II The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2003,35: 881–900. 6. Madej A, Okopieñ b, Kowalski j, et al. Plasma concentrations of adhesion molecules and chemokines in patients with essential hypertension. Pharmacological Reports 2005, 57:878-81. 7. Chae CU, Lee RT, Rifai N et al. Blood Pressure and Inflammation in Apparently Healthy Men. Hypertension 2001;38;399-403 8. Savoia C, Schiffrin EL Inflammation in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 15:152–158. 9. Michiels C Endothelial Cell Functions. J. Cell. Physiol. 2003;196: 430–443, 2003. 10. Malinski T Understanding Nitric Oxide Physiology in the Heart: A Nanomedical Approach Am J Cardiol 2005;96[suppl]:13i–24i. 11. Savoia C and Schiffrin EL. Reduction of C-reactive protein and the use of anti-hypertensivesVascular Health and Risk Management 2007;3:975–983. 12. Amar J, Ruidavets JB, Peyrieux JC et al. C-Reactive Protein Elevation Predicts Pulse Pressure Reduction in Hypertensive Subjects Hypertension. 2005;46:151-155. 13. Esposito K, Marfella R, Ciotola M, et al. Effect of a Mediterranean-Style Diet on Endothelial Dysfunction and Markers of Vascular Inflammation in the Metabolic Syndrome A Randomized Trial JAMA 2004;292:1440-1446. 14. Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, et al. Effect of Weight loss and Lyfestyle changes on Vascular Inflammatory Markers in Obese Women A Randolized Trial JAMA 2003;289:1799-1804 . 15. Ito H, Ohshima A, Inoue M, et al. Weight reduction decreases soluble cellular Adhesion molecules in obese women Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2002; 29: 399–404. 16. Krysiak R, Okopieñ B. Pleiotropic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in normotensive patients with coronary artery disease Pharmacological reports 2008;60:514-523. 17. Koh KK, Quon MJ, Han MS, et al Vascular and Metabolic Effects of Combined Therapy With Ramipril and Simvastatin in Patients With Type 2 Diabetes Hypertension. 2005;45:1088-1093. 18. Ridker PM, Danielson E, Rifai N, et al. Valsartan, Blood Pressure Reduction, and C-Reactive Protein Primary Report of the Val-MARC Trial Hypertension. 2006;48:73-79. 19. Krämer C, Sunkomat j, Witte J, et al. Angiotensin II Receptor–Independent Antiinflammatory and Antiaggregatory Properties of Losartan Role of the Active Metabolite EXP3179 Circ Res. 2002;90:770-776. 20. Clunn GF, Sever PS and, Hughes AD. Calcium channel regulation in vascular smooth muscle cells: synergistic effects of statins and calcium channel blockers. Int J Cardiol. 2010;139:2-6. Editorial Sciens | 21
