12 - LR Guelman - Febrero 2002

  • Bioquimicas
  • Defensivos
  • Celulares
  • Libres
  • Guelman
  • Envejecimiento
Bases bioquímicas del envejecimiento. Parte I. Radicales libres: generación, blancos celulares y sistemas defensivos.

12 - LR Guelman - Febrero

Ba ses bio quí mi cas del en ve je ci - mien to. Parte I. Radicales libres: generación, blancos celulares y sistemas defensivos. DRA. LAURA RUTH GUELMAN Bió lo ga, Doc to ra de la Uni ver si dad de Bue nos Ai res. Je fa de Tra ba jos Prác ti cos, 1ª Cá te dra de Far ma co lo gía, Fa cul tad de Me di ci na, UBA. Miem bro del Gru po Uni ver si ta rio de Neu rop si - co far ma co lo gía, 1ª Cá te dra de Far ma co lo gía, UBA. Pa ra guay 2155, pi so 15 (CP: 1121), Bue nos Ai res. Re su men La uni ver sa li dad del en ve je ci mien to im pli ca que su cau sa es bá si - ca men te la mis ma en to das las es pe cies. Los ra di ca les li bres han mos tra do ju gar un pa pel im por tan te en es te com ple jo pro ce so. La apa ri ción del oxí ge no ha ce 2000 mi llo nes de años y la sub si guien - te oxi ge na ción de la bios fe ra ofre ció gran des ven ta jas pe ro tam bién se tor nó pe li gro so, ya que la re duc ción com ple ta de la mo lé cu la de oxí ge no, que se lle va a ca bo den tro de la mi to con dria du ran te la fos - fo ri la ción oxi da ti va pa ra ge ne rar ade no si na tri fos fa to (ATP), ge ne ra va rios in ter me dia rios que son de ma sia do reac ti vos co mo pa ra ser bien to le ra dos por los se res vi vos. En con di cio nes pa to ló gi cas, los ra di ca les li bres (RL) pue den sur gir de la io ni za ción de la mo lé cu la de agua (H 2 O), pue den pro du cir se co mo pro duc tos de reac cio nes fi sio ló gi cas, por so brees ti mu la ción de sis te mas en zi má ti cos en dó ge nos que lo pro du cen co mo pro duc to co - la te ral o por es ca pe de elec tro nes du ran te la fos fo ri la ción oxi da ti va mi to con drial. Tí pi ca men te, exis te un equi li brio en tre la ge ne ra ción de es pe cies reac ti vas del oxí ge no (ROS) y las de fen sas an tio xi dan tes, lo cual man tie ne un con trol ho meos tá ti co so bre el es ta do oxi da ti vo ce lu lar, pe ro en con di cio nes pa to ló gi cas el da ño oxi da ti vo pue de so bre pa sar la ca pa ci dad an tio xi dan te y se ge ne ra el lla ma do es trés oxi da ti vo, el cual pue de da ñar una gran va rie dad de ma cro mo lé cu las ce lu la res. In tro duc ción El pro ce so de en ve je ci mien to re pre sen ta va rios cam bios mor fo ló gi - cos y fi sio ló gi cos que ocu rren des de la ma du rez has ta la se nes cen - cia y que vuel ven al or ga nis mo más vul ne ra ble a la en fer me dad y a la to xi ci dad. La su per vi ven cia de pen de de la ha bi li dad de un or ga - nis mo pa ra re sis tir re pe ti dos de sa fíos por par te de una gran va rie dad de to xi nas en dó ge nas y am bien ta les. Por lo tan to, el au men to de la edad es el prin ci pal fac tor de ries go pa ra la apa ri ción de en fer me - da des neu ro de ge ne ra ti vas. To dos los or ga nis mos vi vos tie nen una "re ser va de con ser va ción de la vi da", que es un po ten cial fun cio nal ge né ti ca men te de ter mi na do que per mi te a un or ga nis mo so bre vi vir, al me nos has ta la ma du rez re pro duc ti va. El ago ta mien to de es ta re ser va es un pro ce so pro ba bi - lís ti co que au men ta con la edad. La con ser va ción de la vi da es mo - du la da por fac to res ge né ti cos (de ter mi na dos por la com po si ción ge - né ti ca) y epi ge né ti cos (de ter mi na dos por el en tor no ex ter no o in ter - no (hor mo nas): el es trés y la en fer me dad (el "en tor no") pue den afec - tar el pro ce so de en ve je ci mien to). El he cho de que na die en la his to ria de la exis ten cia hu ma na ha ya so bre vi vi do más allá de los 130 años su gie re que exis te un lí mi te má xi mo de vi da pa ra ca da es pe cie, lo cual tam bién im pli ca que hay fac to res ex trín se cos e in trín se cos que ac túan so bre la se nes cen cia. Pro ba ble men te a cau sa de es te lí mi te, al au men tar la ex pec ta ti va de vi da (ver glo sa rio) au men ta la in ci den cia de en fer me da des, de mos - tran do la ine xo ra bi li dad del en ve je ci mien to de una es pe cie, (por ejem plo, a los 65 años las 2/3 par tes de los años que le que dan a un in di vi duo son ac ti vos (apro xi ma da men te 11 años de los 17 res - tan tes), mien tras que a los 85 años, só lo 1/3 de los años res tan tes son ac ti vos (qui zás uno o dos años). La uni ver sa li dad del en ve je ci mien to im pli ca que su cau sa es bá si - ca men te la mis ma en to das las es pe cies. Es di fí cil, sin em bar go, en - ten der por qué, si el en ve je ci mien to es una co lec ción de even tos de - le té reos no adap ta ti vos, és tos se con ser van en una gran va rie dad de es pe cies. Un ras go co mún del ci clo vi tal de to dos los or ga nis mos mul ti ce lu la res es la dis mi nu ción pro gre si va de la efi cien cia de va rios pro ce sos fi - sio ló gi cos, una vez que la fa se re pro duc ti va de la vi da ha pa sa do. Sin ne gar la im por tan cia de las in fluen cias am bien ta les en el en ve - je ci mien to, los bio ge ron tó lo gos han ar gu men ta do que los ge nes jue - gan su par te en es te pro ce so y es tu dios en la le va du ra S. ce re vi sae, la mos ca de la fru ta D. me la no gas ter y en el gu sa no re don do C. ele - gans lo han con fir ma do (5). El en ve je ci mien to es tá de ter mi na do ge né ti ca men te en el sen ti do de que la cons ti tu ción ge né ti ca de ter mi na su cur so, es de cir que pa re - ce ría es tar pro gra ma do. En la le va du ra, el lí mi te de vi da es tá de ter - mi na do por el nú me ro de pro ge nie que pro du ce y no por la edad cro - no ló gi ca: la cé lu la ma dre mue re des pués de un nú me ro fi ni to de di - vi sio nes. La ex pre sión di fe ren cial de los ge nes LAG 1 , RAS 1 , RAS 2 du ran te la vi da de es ta es pe cie de ter mi nan la lon ge vi dad. La so - breex pre sión de RAS 2 pos po ne la se nes cen cia en la le va du ra, evi den cia do por un re tar do pro nun cia do en el au men to de tiem po ge ne ra cio nal (9). En el gu sa no re don do, la fa mi lia del gen Daf-2 es tá in vo lu cra do en pro lon gar la vi da del in di vi duo (14). En hu ma nos, los ge nes APOE y ACE han si do aso cia dos con la lon - ge vi dad en un gru po de cen te na rios fran ce ses. El en ve je ci mien to pre ma tu ro, en fer me dad co no ci da co mo "pro ge ria", in di ca que la se - nes cen cia en los ma mí fe ros es tá tam bién, en par te, con tro la da ge - né ti ca men te. Un nue vo mu tan te de ra tón, lla ma do klot ho ex hi be un sin dro me si mi lar al en ve je ci mien to pre ma tu ro hu ma no: se ob ser va una re duc ción del lí mi te de vi da, una dis mi nu ción de la ac ti vi dad, in fer ti li dad, os teo po ro sis, ar te rioes cle ro sis, atro fia de la piel, etc. To dos es tos cam bios pro du ci dos en es tos ani ma les pa re cen ser pro - duc to de una mu ta ción en un úni co gen que co di fi ca pa ra una nue - va pro teí na se cre to ria, la pro teí na klot ho. Co mo la ad mi nis tra ción de es ta pro teí na a ra to nes mu tan tes que ca re cen de ella "res ca ta" to dos los ór ga nos de pa de cer el sin dro me de en ve je ci mien to pre ma tu ro, se pos tu la que la pro teí na fun cio na ría co mo un fac tor hu mo ral o una "hor mo na an tien ve je ci mien to" (15). Sin em bar go, hay al gu nas con - tro ver sias en que los sín dro mes de "en ve je ci mien to pre ma tu ro" re - pre sen ten el en ve je ci mien to nor mal. Aun que los in di vi duos con es - tos tras tor nos pre sen tan al gu nas de las ma ni fes ta cio nes del en ve je - ci mien to, pe ro a un rit mo ace le ra do, en nin gún ca so pre sen tan "to- dos" los ras gos del en ve je ci mien to nor mal. En con se cuen cia, la etio lo gía de la muer te neu ro nal en en fer me da - des neu ro de ge ne ra ti vas y el en ve je ci mien to per ma ne ce en un mis - te rio. Es tas en fer me da des, al igual que el en ve je ci mien to, si guen un cur so pro gre si vo ine xo ra ble. Exis ten evi den cias que su gie ren que el es trés oxi da ti vo po dría ser una vía co mún fi nal del da ño en va rias for mas de muer te ce lu lar neu ro nal, in clu yen do una am plia va rie dad de en fer me da des neu ro - ló gi cas agu das y cró ni cas, así co mo el en ve je ci mien to nor mal. El es trés oxi da ti vo es una ex pre sión usa da pa ra el pro ce so que im - pli ca reac cio nes en tre las dis tin tas bio mo lé cu las (ADN, lí pi dos y pro teí nas) con oxí ge no (O 2 ) y sus sus tan cias de ri va das co mo el pe - ró xi do de hi dró ge no (H 2 O 2 ), anión su pe ró xi do (O •- 2), ra di cal hi dro xi - lo (OH • ), u oxí ge no sin gu le te ( 1 O • 2). Ra di ca les Li bres TO XI CI DAD DEL OXI GE NO Des de el pun to de vis ta me ta bó li co, el ce re bro es uno de los ór ga - nos más ac ti vos en el or ga nis mo: re pre sen ta un 2 % del pe so to tal del or ga nis mo y con su me el 20 % del to tal del oxí ge no. El oxí ge no man tie ne la fun ción ce re bral y es cru cial pa ra la vi da; sin em bar go, PSICOFARMACOLOGÍA // 4

Biblioteca