Bases bioquímicas del envejecimiento. Parte I. Radicales libres:
generación, blancos celulares y sistemas defensivos.
FI GU RA 3 MITOCONDRIA Y
FI GU RA 3 MITOCONDRIA Y RADICALES LIBRES Referencias. NADH: nicotinamida-adenin-dinucleótido reducido Q:Coenzima Q o Ubiquinona O 2 -: anión superóxido O 2 : Oxígeno ADP: adenosina difosfsto ATP: adenosina trifosfato En ge ne ral, las de fen sas an tio xi dan tes y los sis te mas de re pa ra ción son in du ci dos en res pues ta a de sa fíos oxi da ti vos. Pe ro al gu nas ve ces la ge ne ra ción de oxi dan tes au men ta por el mal fun cio na mien to de mo lé cu las y an tio xi dan tes da ña das por el mis mo es trés oxi da ti vo. Ba jo con di cio nes fi sio ló gi cas, los ROS pro du cen cam bios su ti les en el es ta do re dox ce lu lar. El es trés oxi da ti vo ocu rre en mu chas en fer - me da des y a ve ces con tri bu ye a su pa to gé ne sis. La ex po si ción a un en tor no cam bian te ha ce que las cé lu las pa sen a un es ta do más oxi - da do. Pa ra re tor nar a un es ta do de ba lan ce "re dox", las cé lu las mon - tan una res pues ta al es trés oxi da ti vo me dian te el in cre men to de las ac ti vi da des de las en zi mas an tio xi dan tes, res ta ble cien do así las de - fen sas a un nue vo es ta do de equi li brio. Dis tin tos agen tes am bien ta les que cau san es trés oxi da ti vo así co mo dis tin tas en fer me da des que se cree que son cau sa das por es trés oxi - da ti vo, se mues tran en la ta bla 1. DE FEN SAS CE LU LA RES Una cé lu la tí pi ca su fre 100.000 ata ques por ROS so bre el ADN por día, y en con di cio nes nor ma les, un 10 % de las pro teí nas su fren mo - di fi ca cio nes. Es to sig ni fi ca que las de fen sas an tio xi dan tes no son to - tal men te efi cien tes y que las cé lu las es tán con ti nua men te ba jo es - trés oxi da ti vo. Tí pi ca men te, exis te un equi li brio en tre la ge ne ra ción de ROS y las de fen sas an tio xi dan tes, lo cual man tie ne un con trol ho meos tá ti co so bre el es ta do oxi da ti vo ce lu lar; cuan do es te ba lan ce es al te ra do fa - vo re cien do la for ma ción de ROS, ocu rre es trés oxi da ti vo, re sul tan do en la for ma ción de mo lé cu las mo di fi ca das oxi da ti va men te que in ter - fie ren con la ac ti vi dad ce lu lar nor mal. Ba jo con di cio nes nor ma les, las de fen sas an tio xi dan tes de to xi fi can la ma yo ría de las mo lé cu las de ROS li mi tan do el da ño a ni ve les re pa - ra bles. Es tas in clu yen: • en zi mas an tio xi dan tes: su pe ró xi do dis mu ta sa (SOD), ca ta la sa (Cat) y glu ta tion pe ro xi da sa (GSHPx), • an tio xi dan tes hi dro fí li cos: as cor ba to, ura to, glu ta tion (GSH), • an tio xi dan tes li po fí li cos: to co fe rol (vi ta mi na E, el cual tie ne un áto mo de hi dró ge no fa cil men te re mo vi ble, lo cual ha ce que du ran te la li po pe ro xi da ción los ra di ca les pe ro xi los reac cio nen más fa cil men - te con és ta que con los áci dos gra sos ad ya cen tes, pro du cién do se un ra di cal to co fe rol no reac ti vo, fre nan do la reac ción en ca de na), fla vo noi des y ca ro te noi des, • en zi mas que re du cen a an tio xi dan tes hi dro fí li cos que fue ron oxi - TABLA 1 POSIBLES AGENTES QUE GENERAN ESTRES OXIDATIVO Humo de cigarrillo Herbicidas Coca na Agentes diabetogØnicos Iones metÆlicos Etanol Ozono Hidrocarburos halogenados Radiaciones ionizantes Radiaci n UV Inhalaci n de ox geno puro ENFERMEDADES QUE PODRIAN SER CAUSADAS POR ESTRES OXIDATIVO CÆncer Cardiomiopat as Enfermedades neurodegenerativas Enfermedades de sobrecarga de hierro Catarata ocular inducida por radiaciones Envejecimiento 7 // PSICOFARMACOLOGÍA
da dos por RL (GSH re duc ta sa), mo lé cu las que man tie nen un en tor - no re du ci do (co mo por ejem plo la ma qui na ria que se en car ga de re - ge ne rar el NADPH), • pro teí nas de unión al hie rro: trans fe rri na (pro teí na que se une al hie rro li bre en el plas ma, im pi dien do que ca ta li ce la for ma ción de HO ); y fe rri ti na (pro teí na que se une al hie rro den tro de la cé lu la pa ra evi tar reac cio nes de RL) (Fi gu ra 4) (3). BLAN COS CE LU LA RES DE LOS RA DI CA LES LI BRES Las dis tin tas ma cro mo lé cu las ce lu la res son afec ta das por los RL. A con ti nua ción se de ta llan los cam bios más co mu nes que se ob ser van en las mis mas .(Fi gu ra 5) Aci do de so xi rri bo nu clei co (ADN): El da ño oxi da ti vo al ADN in clu ye com ple jos en tre azú ca res y ba ses, rup tu ras de sim ple y do ble ca de - nas y puen tes cru za dos con otras mo lé cu las (16). La ac ción del es trés oxi da ti vo so bre el ADN pue de ser por ata que di - rec to por par te del OH o por ac ti va ción se cun da ria de en zi mas que de gra dan el ADN. Es pro ba ble que en el en ve je ci mien to ha ya una acu mu la ción pro gre - si va de erro res en el ADN que afec tan a cual quie ra de los fac to res que go bier nan la di ná mi ca de la oxi da ción de pro teí nas y de la de - gra da ción de las mis mas. Pro teí nas: El ex ce so de ROS cau sa en for ma di rec ta un dé fi cit ener - gé ti co por da ño a pro teí nas, ya que mu chas de ellas par ti ci pan de pro ce sos que pro du cen ener gía. La oxi da ción de pro teí nas in clu ye oxi da ción de gru pos sul fi dri los (SH), ni tra ción de re si duos de ti ro si - na, car bo ni la ción, reac cio nes con al de hí dos, frag men ta ción de pro teí - nas y puen tes en tre las mis mas (4, 13). Tam bién los da ños a pro teí - nas pue den de sen ca de nar da ños se cun da rios, co mo por ejem plo un au men to de Ca 2+ in tra ce lu lar de bi do a la oxi da ción (y la con si guien - te inac ti va ción) de pro teí nas que nor mal men te de be rían eli mi nar el cal cio del in te rior ce lu lar. Mien tras que el da ño oxi da ti vo a los áci - dos nu clei cos es tá su je to a re pa ra ción por me ca nis mos al ta men te efi cien tes, la re pa ra ción del da ño a pro teí nas pa re ce es tar li mi ta do a la re duc ción de de ri va dos oxi da dos de re si duos de ami noá ci dos que con tie nen gru pos SH. La re pa ra ción de otro ti po de mo di fi ca cio - nes no ha si do de mos tra do, por el con tra rio, las pro teí nas da ña das son blan co pa ra la de gra da ción por par te de pro tea sas, aun que hay ca sos en que se acu mu lan si las pro tea sas son tam bién afec ta das por el es trés oxi da ti vo. La ni tra ción, reac ción in du ci da por los pe ro xi ni tri tos so bre re si duos de ti ro si na, pue de com pro me ter se ria men te uno de los me ca nis mos más im por tan tes de con trol me ta bó li co: la in ter con ver sión de re si - duos de ti ro si na de pro teí nas re gu la to rias en tre for mas fos fo ri la das y no fos fo ri la das. La ni tra ción de los re si duos de ti ro si na es "irre ver - si ble", por lo cual el pe ro xi ni tri to pue de po ner a las pro teí nas re gu - la to rias en una con fi gu ra ción per ma nen te "on" u "off" y afec tar las vías de trans duc ción de se ña les pa ra la re gu la ción ce lu lar (12). Mu chas pro teí nas son inac ti va das por el O •- 2, el cual en mu chos ca - sos li be ra el hie rro que ac túa co mo co fac tor de las mis mas, exa cer - ban do a su vez el da ño oxi da ti vo. Los ami noá ci dos que su fren oxi da ción di rec ta son la ar gi ni na, la pro - li na, la li si na y la treo ni na, en los cua les se for man de ri va dos car bo - ní li cos. Pue den pro du cir se cli va jes oxi da ti vos; puen tes con pro duc - tos de la pe ro xi da ción li pí di ca; for ma ción de com ple jos en tre re si - duos de li si na y el ma lon dial de hí do pro ve nien te de la oxi da ción de los áci dos gra sos de la mem bra na; oxi da ción de gru pos SH de los re - si duos de me tio ni na, his ti di na, trip to fa no, cis teí na, fe ni la la ni na y ti - ro si na. El ata que oxi da ti vo del es que le to de la ca de na po li pep tí di ca es ini - cia do por la abs trac ción de un áto mo de hi dró ge no de un re si duo de ami noá ci do por par te del HO • . El ra di cal for ma do reac cio na rá pi da - men te con O 2 pa ra for mar un ra di cal al quil pe ro xi lo que lue go da lu gar al al quil pe ró xi do y fi nal men te se for ma el ra di cal al ko xi lo (Fi gu ra 6). To dos es tos in ter me dia rios pue den su frir reac cio nes FIGURA 4 FIGURA 5 PSICOFARMACOLOGÍA // 8
