Bases bioquímicas del envejecimiento. Parte I. Radicales libres:
generación, blancos celulares y sistemas defensivos.
co la te ra les con
co la te ra les con otros re si duos de ami noá ci dos en la mis ma mo lé cu - la de pro teí na o en otra, ge ne ran do un nue vo ra di cal y, en con se - cuen cia, in du cien do un ma yor da ño. La ge ne ra ción de ra di ca les al - ko xi los fa ci li ta tam bién el cli va je del puen te pep tí di co. La for ma ción de gru pos car bo ni lo se usa co mo mar ca dor del da ño oxi da ti vo a pro - teí nas. El en ve je ci mien to es tá aso cia do con la acu mu la ción de nu me ro sas en zi mas, pro ba ble men te de bi do, en par te, a la mo di fi ca ción oxi da - ti va de las mis mas. La acu mu la ción de pro teí nas oxi da das no so lo re fle ja la ta sa de oxi da ción de pro teí nas si no tam bién la ta sa de de - gra da ción, lo cual tam bién de pen de de los ni ve les de pro tea sas ac - ti vas, de io nes me tá li cos, in hi bi do res, ac ti va do res y de las pro teí nas re gu la to rias. Los au men tos en el con te ni do de gru pos car bo ni los de las pro teí nas apa re cen en to das las es pe cies y en to dos los ti pos ce lu la res. En la mos ca do més ti ca, por ejem plo, hay pro teí nas par ti cu lar men te sen - si bles al da ño oxi da ti vo, co mo la aco ni ta sa, una en zi ma cla ve en el ci clo del áci do cí tri co, cu ya inac ti va ción blo quea el flu jo elec tró ni - co nor mal ha cia el oxí ge no; en con se cuen cia, el NADH se acu mu la y au men ta la ta sa de au too xi da ción. Tam bién en dis tin tas en fer me da des co mo la en fer me dad de Alz hei - mer, la es cle ro sis la te ral amio tró fi ca, la ar tri tis reu ma toi dea, la pro - ge ria, la ca ta ra to gé ne sis, la en fer me dad de Par kin son y la ate ros cle - ro sis, se en con tró un au men to de pro teí nas oxi da das. Lí pi dos: Los áci dos gra sos que cons ti tu yen las mem bra nas con sis - ten en una ca de na de áto mos de car bo no (C) con hi dró ge no (H) que ter mi na con un gru po car bo xi lo (COOH). Si los car bo nos es tán uni - dos por li ga du ras sim ples, se di ce que son sa tu ra dos (co mo el áci - do pal mí ti co y el es teá ri co). Si tie nen una so la do ble li ga du ra son mo noin sa tu ra dos (áci do olei co, cons ti tu yen te del acei te de oli va) y con dos o más do bles li ga du ras, son po liin sa tu ra dos o PU FA (el áci - do li no lei co, li no lé ni co y ara qui dó ni co). Los fos fo lí pi dos son és te res de 2 mo lé cu las de áci do gra so con una de gli ce rol, y el gru po OH res tan te se une a una mo lé cu la que con - tie ne ni tró ge no a tra vés de un gru po fos fa to, co mo la co li na. Los fos - fo lí pi dos pro veen el es que le to de la es truc tu ra de la mem bra na. Mu - chos de los áci dos gra sos de los fos fo lí pi dos son PU FA, los cua les son lí qui dos a 37ºC y, por lo tan to, son esen cia les pa ra man te ner la flui dez de la mem bra na y fa ci li tar la ac ti vi dad de pro teí nas uni das a la mem bra na. Co mer me nos gra sa y co mer más ali men tos con al to con te ni do en PU FA dis mi nu ye los ni ve les de co les te rol, mi ni mi zan do el ries go de en fer me da des. Pe ro, por otro la do, los PU FAs son par ti cu lar men te sus cep ti bles al ata que por RL, ge ne rán do se pe ro xi da ción li pí di ca lo cual pue de au men tar el ries go de ate ros cle ro sis e in far to. Sin em - bar go, el áci do olei co (pre sen te en el acei te de oli va), co mo tie ne una so la do ble li ga du ra, tie ne do ble ven ta ja ya que, por un la do, ba ja los ni ve les de co les te rol y, por el otro, re sis te la pe ro xi da ción. La pe ro xi da ción li pí di ca es una con se cuen cia obli ga to ria de la vi da en pre sen cia de oxí ge no. Al oxi dar se los lí pi dos de las mem bra nas, se ini cia un pro ce so lla ma do pe ro xi da ción li pí di ca. Es una reac ción en ca de na ini cia da y pro pa ga da por cual quier RL que tie ne su fi cien - te reac ti vi dad co mo pa ra ex traer un áto mo de hi dró ge no de un gru po me ti le no reac ti vo de un áci do gra so in sa tu ra do. Du ran te es te pro ce - so se for ma un hi dro pe ró xi do y un ra di cal al quí li co, el cual se com - bi na con O 2 pa ra re ge ne rar el ra di cal hi dro pe ro xi lo e ini ciar una nue - va ron da de oxi da ción. Cuan tas más do bles li ga du ras hay, más fá cil es la re mo ción de H, lo cual ex pli ca la ma yor sen si bi li dad de los PU - FA al ata que oxi da ti vo. Co mo el áto mo de H tie ne un so lo elec trón, su re mo ción des de el car bo no al que es tá uni do de ja un elec trón de - sa pa rea do de di cho car bo no. Es te ra di cal for ma do su fre dis tin tas reac cio nes, pe ro la más co mún es un rea rre glo de su es truc tu ra, se - gui do por una reac ción con O 2 pa ra for mar un ra di cal pe ro xi lo (Fi gu - ra 7). Los pe ró xi dos li pí di cos que en tran en con tac to con hie rro (Fe 2+ ) se des com po nen a sus tan cias tó xi cas co mo el ma lo nal de hí do y 4-OH-no ne nal, los cua les pue den ata car pro teí nas, es pe cial men te gru pos ami no (NH 2 ) y sulf hi dri lo (SH). Es to pue de mo di fi car las ac - ti vi da des de en zi mas y re cep to res de mem bra na, ya que dis mi nu ye la flui dez de la mis ma. Es de cir, el efec to pri ma rio de la pe ro xi da ción li pí di ca es dis mi nuir la flui dez de la mem bra na, lo cual al te ra sus pro pie da des e irrum pe con las pro teí nas uni das a la mem bra na. Los pe ró xi dos li pí di cos son re la ti va men te es ta bles a 37ºC, pe ro la pre sen cia de hie rro li be ra da co mo con se cuen cia de la in ju ria des de los de pó si tos in tra ce lu la res, los des com po ne ge ne ran do epó xi dos y al de hí dos al ta men te ines ta bles. Las reac cio nes in tra mo le cu la res ge ne ran en do pe ró xi dos cí cli cos y al de hí dos in sa tu ra dos, los cua les son muy reac ti vos y pue den ac tuar co mo mu tá ge nos, inac ti var en zi mas o ge ne rar puen tes en tre ADN y pro teí nas. Los ra di ca les pe ro xi los pue den ha cer va rias co sas: reac cio nar con re - si duos de ami noá ci dos de pro teí nas de mem bra na co mo re cep to res o en zi mas; oxi dar el co les te rol de las mem bra nas a dis tin tos pro duc - tos que pue den pro mo ver la ate ros cle ro sis; eli mi nar áto mos de H de ca de nas ad ya cen tes de PU FAs, pro pa gan do la reac ción en ca de na de li po pe ro xi da ción. Dos ra di ca les pe ro xi los pue den reac cio nar en - tre sí pa ra for mar hi dro pe ró xi dos o pro mo ver la for ma ción de oxí ge - no sin gu le te ( 1 O • 2). Si bien los RL jue gan un rol fun da men tal en el me ca nis mo de neu - ro to xi ci dad de di ver sas en fer me da des y tam bién del en ve je ci mien to, otros in ter me dia rios bio quí mi cos, co mo el Ca 2+ y los ami noá ci dos ex ci ta to rios con ver gen y exa cer ban el da ño ce lu lar. La se gun da par te de es te tra ba jo se re fe ri rá a esos me ca nis mos y a su in te rre la ción en tre sí y con los ra di ca les li bres, de mos tran do que to dos for man par te de las vías fi na les co mu nes de pro ce sos tan com - ple jos co mo el en ve je ci mien to. FI GU RA 6 OXIDACION DE PROTEINAS 9 // PSICOFARMACOLOGÍA
FI GU RA 7 GLOSARIO EXPECTATIVA DE VIDA número de años promedio que le queda de vida a una población de una determinada edad. Al nacimiento, es de 75 años; a los 65 años es de 17 años (total 82 años). La diferencia radica en que si llegaron a los 65 años, tienen menores riesgo de enfermedades que la población en general. LIMITE DE VIDA (LIFE SPAN) límite de vida de un individuo en ausencia de factores de riesgo y enfermedades (para el ser humano es de 85 años). El aumento de la expectativa hace que ésta se acerque al límite de vida. Bi blio gra f a 1- Alvarez S, Novoa Bermúdez M J y Boveris A: La mitocondria: estructura, función y especies reactivas del oxígeno. antioxidantes y calidad de vida, 1994; 1:26-37 2- Beal M F: Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Ann Neurol 1995; 38:357-366. 3- Benzie I F F: Evolution of antioxidant defence mechanisms. Eur J Nutr 2000; 39:53-61 4- Berlett B S and Stadtman E R: protein oxidation in aging, disease and oxidative stress. The J Biol Chem 1997; 272(33): 20313-20316. 5- Drachman D A: Aging and the brain: a new frontier. Ann Neurol 1997; 42: 819-828. 6- Gerschman R, Gilbert D L, Nye S W, Dwyer P and Fenn W O: Oxygen poisoning and X-irradiation: a mechanism in common. Science 1954; 3097:623-626. 7- Halliwell B: Lipid peroxidation, free radical reactions and human disease. Current concepts of Upjohn Company 1991; 3-28. 8- Halliwell B: Reactive oxygen species and the Central Nervous System. J Neurochem 1992; 59:1609-1623. 9- Jazwinski S M: Longevity, genes and aging. Science 1996; 273:54-58. 10- Montal M: Mitochondria, glutamate neurotoxicity and the death cascade. Biochim Biophys. Acta 1998; 1366:113-126. 11- Southorn P A: Free radicals in medicine. I. Chemical nature and biological reactions. Mayo Clin Proc 1988; 63:381-389. 12- Stadtman E R and Berlett B S: Reactive oxygen-mediated protein oxidation in aging and disease. Drug Metab Rev 1998; 30(2): 225-243 13- Stadtman E R and Levine R L: Protein oxidation. Ann N Y Acad Sci 1999; 899:191-207. 14- Strauss E: Growing old together. Science 2001; 292: 41-42. 15- Takahashi Y, Kuro-o M and Ishikawa F: Aging mechanisms. PNAS 2000; 97(23): 12407- 12408. 16- Valdéz L, Alvarez S. y Boveris A: ADN: estructura y daño oxidativo, publicación "on line" en www.antioxidantes.com.ar, 2001. PSICOFARMACOLOGÍA // 10
