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121 - MSol Perez Vargas - Abril de 2020

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Epigenética y esquizofrenia

Dra. María Sol

Dra. María Sol Perez Vargas na, que son activantes de la cromatina. En cambio, la desacetilasa de las histonas (HDAC) es inductora de la represión génica. Una activa y la otra produce el silenciamiento génico (4). La metilación de ciertas histonas está destinada al mantenimiento de un tipo determinado de expresión genética silenciada o activada, o sea, a un cambio epigenético de largo alcance. Estudios sobre los niveles PTM (metilación postransduccional de la histona) tienen efectos de regulación epigenética significativos en la esquizofrenia. Algunos PTM en aminoácidos específicos están asociados con la represión de la expresión del gen (metilación de la histona 3 en lisina 9 y 27), mientras otros están asociados con la activación (H3 en lisina 9 y 14). La observación de que distintas combinaciones de histonas PMT fueron encontradas en diferentes transcripciones y contextos genómicos conduce a proponer un código de histonas capaz de interpretar la maquinaria de transcripción que coordina la expresión de los genes asociados. Estos PTM están regulados por una red enzimática que, frecuentemente, aloja complejos proteicos de múltiples subunidades. Estudios de los niveles de histonas PMT en la SZ encontraron incrementados los niveles de H3K9me2, que fue relacionado con la edad de inicio de la enfermedad, así como con la resistencia al tratamiento cuando esta posición estaba acetilada (5, 8). Otros investigadores se han enfocado en medir la relativa abundancia de estas enzimas responsables de generar estas marcas en las histonas. En varios estudios, se ha notado una actividad aumentada de la histona (HDAC1) en pacientes con esquizofrenia, incluyendo aquellos en la corteza prefrontal, en el hipocampo y en el lóbulo temporal medio. Asimismo, la sobrexpresión del HDAC1 en roedores está asociada con anormalidades en el comportamiento y con déficits en la working memory (7, 11). Cognición Mientras que la mayoría de los estudios sobre la cognición se concentraron en la clase I de las HDAC, se ha demostrado que la HDAC 4 de la clase II interviene en la plasticidad sináptica y en el aprendizaje contextual del miedo, así como en la formación de la memoria espacial. Se realizó KO de las HDAC4 en ratones y se encontró un deterioro significativo tanto en el aprendizaje contextual del miedo como en el aprendizaje asociativo de la memoria espacial en la prueba del laberinto de agua de Morris en roedores. Al mismo tiempo, se encontró deterioro del LTP y de la plasticidad sináptica en el hipocampo y decrecimiento de la facilitación del prepulso. Se demuestra, entonces, que la HDAC4 regula un programa esencial transcripcional para la plasticidad sináptica y la memoria, que incluye el crítico gen Cam KII a (7, 11). Kurita, en 2012, demostró la importancia de la función de HDAC2 para regular la respuesta neuronal a los antipsicóticos atípicos, antagonizando sus efectos terapéuticos. Demostró que HDAC2 puede regular los efectos de los antipsicóticos atípicos en forma negativa, ya que reprime la actividad del promotor activador de mGluR2, y sugirió que su bloqueo selectivo podría mejorar la eficacia clínica de estos fármacos (6, 7, 13). Más aún, un mayor entendimiento de la epigenética permitirá desarrollar mejores tratamientos para aquellos pacientes que sufren deterioro cognitivo (7). Las modificaciones epigenéticas de las histonas y del ADN han sido muy bien estudiadas en relación con varios aspectos de la memoria del miedo, localizada en la amígdala y en el hipocampo. El estudio de Chwang et al. (2006) demostró que la memoria contextual del miedo requiere una dinámica acetilación y fosforilación de H3 en el área CA1 del hipocampo, y que estos son medianamente regulados por la vía ERK/MAPK. Varios de estudios demostraron que la aplicación de varios inhibidores de HDAC —como SAHA, TSA, NaBut y el ácido valproico (VPA)— mejoran diferentes aspectos de las fases de la memoria del miedo, incluyendo la adquisición, la consolidación, la extinción y la reconsolidación. Usando un inhibidor de HDAC, como butirato de sodio (Na- But), se demostró que la memoria a corto plazo en el reconocimiento de objetos cambiaba a una memoria a largo plazo. Esta retención de la memoria de reconocimiento de objetos duró siete días, efecto más largo que la memoria a largo plazo para nuevos objetos. Además, la HDAC tratada con NaBut produjo una significativa disminución de H3K9 en los niveles de dimetilación en el hipocampo después de la formación del miedo condicionado. Este resultado sugiere una posible interacción entre la acetilación de histonas y la metilación durante la formación de la memoria (7). Posteriormente, se extendió este hallazgo para demostrar que la inhibición de la PP1 (proteína fosfatasa uno) nuclear en hipocampo y en las estructuras corticales conduce a un mejor reconocimiento de la memoria de objetos (7). La metilación directa del ADN en mamíferos es mediada por la familia de la ADN metiltransferasa que cataliza la transferencia de grupos metilos a la posición C5, dado que son dinucleótidos CpG (citosina-guanina) (6). Curiosamente, Miller et al. (2008) también presentaron pruebas de que la metilación del ADN del miedo condicionado está vinculada a la acetilación de histonas en el hipocampo. Esto demuestra que el miedo condicionado lleva a una up regulation hipocampal de las DNMT3A 3B, que son responsables de la metilación de novo del ADN. Miller et al. (2010) obtuvieron una importante evidencia de que la metilación del ADN de novo es activa en la corteza y está implicada en el mantenimiento de las memorias remotas. Ellos encontraron que una sola sesión en contexto de miedo condicionado induce hipermetilación del gen de calcineurina (CAN) dentro del primer día, correspondiente al tiempo de memoria y de consolidación del cambio de traza de la memoria del hipocampo a áreas corticales. En conjunto, estos datos sugieren fuertemente que la metilación del ADN cortical puede servir como un mecanismo subyacente de la memoria de largo plazo de almacenamiento y recuperación. 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 20:121, Abril de 2020 A pesar de las considerables pruebas de que la metilación del ADN de novo en el cerebro es importante para el aprendizaje y para la memoria, los mecanismos que regulan estos procesos siguen siendo controvertidos (7). Micro ARN Uno de los mecanismos de regulación epigenética descubierto recientemente y que abre una vía de investigación más interesante son los micro ARN (miARN), que pertenecen a la familia de ARN no codificante (ncARN), cuya función es regular la expresión de los genes, ejerciendo así un papel muy importante en el desarrollo del sistema nervioso. Los ncARN se expresan en el cerebro y regulan la génesis de las neuronas y su destino final, las vías de migración, la formación de las dendritas y de sus espinas, la complejidad de los axones, la formación y función de las sinapsis y los procesos de la memoria y la cognición. Son fundamentales para el desarrollo normal de la conducta y, cuando se altera su expresión, dan lugar a trastornos del neurodesarrollo, como el trastorno bipolar o SZ (1). Promotores genéticos y esquizofrenia Los promotores de genes de la reelin (RELN) y glutamato decarboxilasa (GAD 1), que componen las vías del ácido gama aminobutírico, se encuentran hipermetiladas en la SZ, mientras que el gen promotor de la COMT, componente de la vía dopaminérgica, fue encontrado hipometilado en cerebros de SZ post mortem. Las vías de la serotonina están implicadas con la hipermetilación del promotor del gen receptor de la serotonina (HTR1A). Este gen ha sido reportado en estudios de sangre de pacientes SZ en comparación a los controles. Adicionalmente, el efecto de los antipsicóticos sobre la metilación del ADN ha sido ampliamente reportado (5, 6). Figura 3 Los mecanismos epigenéticos regulan diferentes tipos de memorias. Las disrupciones del control epigenético pueden conducir a varias enfermedades caracterizadas por el deterioro cognitivo. EDITORIAL SCIENS // 25

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