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126 - M Mazzoglio y Nabar y col. - Junio 2021

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Dolor de miembros inferiores en personas viviendo con VIH: aspectos clínicos, fisiopatológicos y utilidad de la pregabalina. Dr. Martín J Mazzoglio y Nabar, Dra. Milagros Muñiz, Dr. Christian A Montivero, Dr. Matías García, Dr. Gabriel Schrarier

Psicofarmacología 21:126, Julio de 2021 lidad y biopsia de piel para cuantificar la densidad de fibras nerviosas a nivel epidérmico. Hallaron que los factores de riesgo (valor cuantitativo de CD4, carga viral del VIH y uso de didesoxinucleósidos) no eran predictores de la progresión de la PSD, mientras que la biopsia de piel para cuantificar la densidad de fibras nerviosas en la epidermis estaba asociada con la gravedad de la PSD (63). En la patogénesis de la enfermedad, se describió la injuria axonal de nervios sensitivos en un proceso conocido como muerte distal/retrógrada (44). Si bien el mecanismo no está completamente descripto, se postula que sería multifactorial. Por un lado, el virus del VIH per se es un factor que contribuye en la patogenia, aunque la evidencia de acción directa viral sobre los nervios periféricos es aún pequeña. El VIH puede causar neurotoxicidad por medio de la secreción de la glicoproteína gp120 o mediante la liberación de citoquinas neurotóxicas o proinflamatorias desde las células gliales infectadas (25, 27). También los antirretrovirales, como la didanosina, la zalcitabina y la estavudina, son neurotóxicos y pueden lesionar los nervios por medio de la toxicidad mitocondrial que generan (55), lo cual también puede ser generado por otros fármacos utilizados en esta población por las comorbilidades (cloranfenicol, cisplatino, etambutol, isoniazida, metronidazol e interferones). La pérdida de sensibilidad en la PSD presenta una asociación directa con la pérdida de axones sensitivos. El mecanismo fisiopatológico por el cual el daño axonal causa dolor se fundamenta en que la injuria axonal genera una vía final de expresión génica que causa un aumento en la percepción del dolor; las fibras tipo C, que responden a las señales de dolor, se tornan más excitables (disminuye el umbral) a través de un up regulation de los canales de sodio voltaje dependientes, y las fibras tipo A pueden expresar neuromoduladores que normalmente son expresados por las fibras C, lo que genera un efecto fenotípico de cambio en la conducción nerviosa del dolor. Estos input sensitivos anómalos desde los nervios periféricos aumentan la sensibilidad central y pueden incrementar la percepción del dolor (60). El tratamiento de la PSD se basa en el abordaje de los factores comórbidos para su estabilización. En casos de pacientes en tratamiento con medicaciones neurotóxicas, su discontinuación o reducción de dosis puede mejorar o enlentecer el progreso de la PSD, aunque el profesional a cargo deberá valorar si debe continuar con dicha/s droga/s en caso de que sea requerida para el control virológico (valoración de costo/beneficio). Cabe destacar que no existe un tratamiento aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por su sigla en inglés) para la PSD asociada o debida al VIH. Las estrategias de tratamiento se basan en la experiencia clínica y en resultados de investigaciones análogas, las cuales se derivan de estudios de neuropatías como la diabética o la neuralgia posherpética. El manejo del dolor en PVVIH presenta cambios debido a la prevalencia del trastorno por consumo de sustancias y de las enfermedades psiquiátricas comórbidas. El tratamiento debe ser interdisciplinario, con la inclusión de neurólogos, psiquiatras, especialistas en dolor, infectólogos y psicólogos. Acorde con las normas generales para el manejo del dolor de la Organización Mundial de la Salud, cuanto mayor sea el incremento en la gravedad del dolor, el tratamiento incluirá una analgesia más fuerte, desde los antiinflamatorios no esteroideo (AINE) hasta el uso de potentes opiáceos. Los agentes adyuvantes en combinación con analgésicos pueden proporcionar beneficios y se agrupan en dos categorías: antidepresivos y anticonvulsivantes. Los antidepresivos postulados incluyen la amitriptilina, la nortriptilina y la duloxetina. Los tricíclicos fueron extensamente estudiados e indicados para el abordaje del dolor. Conllevan una sedación que usualmente es tolerada por los pacientes y la desipramina es la molécula que tiene menor toxicidad anticolinérgica y mejor tolerabilidad (29). En el caso de la duloxetina, con acción inhibitoria en la recaptación de serotonina y noradrenalina, está aprobada para el tratamiento de la neuropatía diabética, pero en PVVIH se debe valorar su interacción metabólica con inhibidores de proteasa por medio del P450. Los antiepilépticos utilizados en la PSD asociada al VIH son la carbamacepina, la fenitoína, el gabapentin y la lamotrigina. Estudios controlados contra placebo demostraron resultados disímiles en la eficacia de la fenitoína para este cuadro mientras que la carbamacepina demostró eficacia para la neuralgia trigeminal (35). El mecanismo de acción que utilizan es reducir la excitabilidad neuronal por medio de la modificación de canales de sodio. Los antiepilépticos más recientes han sido utilizados de forma extensa y continúan en estudio. En investigaciones controladas contra placebo, la gabapentina demostró eficacia para el tratamiento de la PSD y buena tolerabilidad en altas dosis (22). Por su parte, la pregabalina, aprobada para el dolor por la neuropatía diabética y la neuralgia postherpética, ha sido estudiada contra placebo de PVVIH con PSD con resultados muy prometedores (18, 62). La lamotrigina demostró eficacia en el tratamiento de esta patología (54, 53) y, si bien tiene buena tolerabilidad, se debe comenzar con dosis pequeñas y titulación muy lenta en PVVIH, con el fin de tomar precauciones por la posibilidad de afecciones serias en la piel. El topiramato y la oxcabacepina pueden tener un papel importante en el tratamiento de este cuadro (5, 47). En la práctica clínica, muchos profesionales han diseñado e implementado combinaciones de analgésicos con diferentes mecanismos de acción para lograr mayor eficacia en el tratamiento (21). Los agentes tópicos, parches y geles con lidocaína o la capsaicina tienen como beneficio la reducción de efectos sistémicos. En el caso de esta última, se describió que las EDITORIAL SCIENS // 11

Dr. Martín J Mazzoglio y Nabar, Dra. Milagros Muñiz, Dr. Christian A Montivero, Dr. Matías García, Dr. Gabriel Schrarier altas concentraciones en parches dérmicos tienen resultados prometedores en la PSD de PVVIH. Abrams et al. (1) publicaron un trabajo con 50 PVVIH que presentaban dolor por neuropatía. Estos fueron randomizados entre aquellos que fumaron marihuana 3 veces al día por el término de 5 días y quienes fumaron placebo con el extracto de cannabinoides. El resultado fue que el cannabis era superior al placebo en la disminución del dolor con la limitante de que el tamaño muestral fue muy pequeño y se reportaron efectos adversos. Estudios controlados objetivaron que la acupuntura es inefectiva (50) y otros métodos no farmacológicos como la hipnosis, el biofeedback o la terapia física no tienen evidencia científica. Neuropatías tóxicas en PVVIH. Neuropatía asociada a los antirretrovirales Las neuropatías tóxicas en PVVIH pueden surgir por el uso de fármacos antirretrovirales, así como por las medicaciones de uso concomitante por patologías comórbidas en esta población (41). La neuropatía asociada a los antirretrovirales es clínica y electrofisiológicamente indistinguible de la PSD asociada al VIH. Sin embargo, tiende a ser más dolorosa, de comienzo abrupto y progresión rápida (40); quizás lo más significativo es que se asocia temporalmente con el uso de los ARV. Entre los ARV que componen la TARGA de PVVIH, solo las denominadas d-drugs (drogas d) de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa se han descripto con características tóxicas (esto incluye a la didanosina, zalcitabina, estavudina) (61, 36, 30, 9). No obstante, muchos otros factores pueden contribuir al agravamiento de la neuropatía, como el uso concomitante de alcohol y de drogas ilegales, el estado nutricional y la diabetes. Los estudios demostraron que la incidencia de PSD asociada al VIH disminuía con la TARGA, mientras que la incidencia de neuropatía asociada a los antirretrovirales (ARV) se incrementaba. Según datos de la fase I y II de la molécula, la neuropatía por zalcitabina (ddC) presentó una incidencia del 25 % al 66 % (17). La incidencia, gravedad, progresión y reversibilidad de esta neuropatía es dosis dependiente. Yarchoan et al. (61) reportaron que el periodo de inicio del cuadro fue de entre 9 y 13 semanas frente a distintas dosis del fármaco. Durante la cesación de la droga, puede haber una intensificación de los síntomas hasta 3 a 6 semanas posteriores. Existe una correlación inversa entre la cantidad de CD4 y la incidencia de neuropatía asociada con esta molécula. La neuropatía por didanosina (ddI), en estudios de fase I y II, presentó una incidencia de PSD del 12 % al 34 %. Aquellos pacientes con CD4 bajos presentaban mayor incidencia del cuadro, con un tiempo de inicio de síntomas en las primeras 20 semanas, los cuales se resolvieron dentro de las 3-5 semanas posteriores a la discontinuación de la droga. En caso de que no se resuelva el cuadro posterior a la discontinuación, se deberían evaluar otras causas para el cuadro. En el caso de combinaciones con zidovudina, la incidencia del cuadro aumenta exponencialmente (52). En el caso de la neuropatía por estavudina (d4t), los reportes señalaron una incidencia de neuropatía por esta droga que va del 6 % al 55 %. Presenta una correlación inversa entre la cantidad de CD4 y la incidencia de la neuropatía periférica, la cual es mayor en casos de intolerancia a la zidovudina. En relación con el mecanismo de neurotoxicidad por los análogos de nucleósidos, las primeras hipótesis argumentaban que la zalcitabina (ddC) (que contiene una citosina) interfería en la producción de esfingomielina por medio de la formación del metabolito ddC-difosfocolina (13). Sin embargo, similares toxicidades fueron observadas con didanosina y estavudina, las cuales no tienen una citosina. Estudios in vitro llevados a cabo en animales sugirieron como mecanismo de neurotoxicidad la inhibición de la síntesis del ADN mitocondrial, particularmente, la potente inhibición de la gamma polimerasa (46, 10, 15). Los análogos de nucleósidos, cuando se fosforilan a su forma activa de trifosfato, son incorporados en el ADN viral, lo que genera la inhibición de la transcriptasa reversa. La misma fosforilación sería usada por la gamma polimerasa del ADN mitocondrial y generaría una toxicidad en la organela. En ensayos celulares, los inhibidores de la transcriptasa reversa presentan variaciones en el grado de inhibición del ADN mitocondrial (de menor a mayor: zalcitabina, estavudina, didanosina, lamivudina, zidovudina, abacavir). En un modelo in vitro, Keswani et al. (25) demostraron la inhibición dosis dependiente de los ganglios anexos a la raíz dorsal por las d-drugs, principalmente de la zalcitabina. Dicha inhibición se relacionó con la degeneración neurítica distal por la neurotoxicidad debida a la pérdida de mitocondrias. Patterson et al. (45) demostraron el desarrollo dosis dependiente de la mielopatía en ratas expuestas a la didanosina sobre su nervio ciático luego de 15 semanas de exposición al fármaco. A partir de estos hallazgos los investigadores plantearon la posibilidad de un mecanismo sinérgico entre el VIH y el desarrollo de PSD asociado a los ARV (26), similar a los mecanismos planteados para la cardiomiopatía inducida por ARV. Cote y colaboradores reportaron que la acidosis láctica asociada con las d-drugs genera una mayor depleción del ADN mitocondrial con afectación de todas las cadenas químicas que de esta organela dependen (14). Estudios in vivo reportaron la toxicidad mitocondrial de este grupo de fármacos. En las biopsias se objetivaron los daños mitocondriales en pacientes con análogos de nucleósidos asociados con neuropatía periférica. Dalakas et al. (16) hallaron tanto alteraciones estructurales mitocondriales en axones como en las células de Schwann con reducción del 12 // EDITORIAL SCIENS

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