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127 - M García, A Leva - Diciembre 2021

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Hemorragias digestivas en pacientes tratados con inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS). Dr. Matías García, Dra. Analía Leva

Dr. Matías

Dr. Matías García, Dra. Analía Leva de plaquetas, fijado y estabilizado con la trama de fibrina en evolución. Al activarse los trombocitos se activan los receptores de membrana plaquetaria GpIIb/IIIa que permite la unión al fibrinógeno y al vWF, en el sitio de lesión vascular, generando un “agregado” oclusivo por medio de una red densa de puentes fibrinógeno intercelulares. El receptor es el medidor básico de la agregación plaquetaria y por ello se ha vuelto un “elemento” eficaz para ser modificado por medio de tratamiento antiplaquetario. a.2. Formación del coágulo de fibrina Las proteínas de coagulación (factores de coagulación) que generalmente circulan inactivos por el plasma, al activarse, sufren una serie de reacciones que culminan en la formación de fibrina. Estas reacciones se conocen como “cascada” y se conocen dos vías: vía extrínseca (factor hístico) y vía intrínseca (por contacto). Se sabe que la coagulación empieza al exponerse y activarse el factor hístico (TF, tissue factor) por la vía extrínseca clásica, pero con amplificación muy importante por la participación de elementos de la vía intrínseca clásica. Todos estos eventos se dan lugar en la capa fosfolipídica, en la plaqueta activada. Al exponerse la lesión vascular se expone el factor hístico (TF) que se expresa en forma constitutiva en las superficies de los componentes celulares del subendotelio de la pared, como las células de fibra lisa y los fibroblastos. Dicho factor se liga al factor VIIa de serina proteasa; el complejo activa el factor X y se transforma en Xa. Otra posibilidad es que el complejo active de manera indirecta el factor X e inicialmente transforme el factor IX en IXa, que luego activa el factor X. la participación del factor XI en la hemostasia no depende de su activación por el factor XIIa, sino más bien de su activación retroalimentaria positiva por parte de la trombina. De este modo, el factor XIa actúa en la propagación y amplificación y no en el desencadenamiento de la cascada de coagulación. El factor Xa, que se forma por las acciones del complejo de factor hístico/factor VIIa o el factor IXa (con el factor VIIIa como cofactor), transforma la protrombina en trombina, que es la proteasa fundamental del sistema de coagulación. El cofactor esencial de dicha reacción es Va. Semejante a su homólogo, el factor VIIIa, el factor Va es producido por la proteólisis limitada del factor V, inducida por la trombina. La trombina es una enzima multifuncional que transforma el fibrinógeno plasmático soluble en una matriz insoluble de fibrina. La polimerización de la fibrina entraña un poco ordenado de vínculos intermoleculares. La trombina también activa el factor XIII (factor estabilizador de fibrina) hasta la forma de factor XIIIa, que se enlaza en forma covalente y con ello estabiliza el coágulo de fibrina. El ensamblado de los factores de coagulación en las superficies activadas de la membrana celular acelera mucho la velocidad de sus reacciones, y también sirve para circunscribir la coagulación a los sitios de lesión vascular. Los fosfolipidosácidos, componentes fundamentales de la membrana celular, no están expuestos normalmente a las superficies de la membrana de la célula en reposo. Sin embargo, cuando las plaquetas se activan por medio de lesiones vasculares o estímulos inflamatorios, los radicales procoagulantes de los fosfolipídos de la membrana aniónica sufren translocación a las superficies de estas células o se liberan como parte de micropartículas, dejándolas disponibles para que apoyen y favorezcan las reacciones de coagulación en el plasma. Varios mecanismos antitrombóticos fisiológicos actúan en forma concertada, en circunstancias normales, para evitar la coagulación. Tienen como finalidad de conservar la fluidez de la sangre y limitar su coagulación a los sitios específicos de lesión vascular. Las células endoteliales ejercen muchos efectos antitrombóticos; producen prostaciclina, oxido nítrico y ectoADPasa/CD39, que inhibe la unión, la secreción y la agregación plaquetaria. Las células del endotelio producen factores anticoagulantes que incluyen proteoglucanos como el heparano; antitrombina; inhibidor de la vía de TF, y trombomodulina. También activan mecanismos fibrinolíticos por medio de la producción del activador I de plasminógeno y la anexina 2. La antitrombina es el principal inhibidor proteásico de trombina en el plasma y de los demás factores de coagulación. La antitrombina neutraliza la trombina y otros factores de coagulación activados mediante la formación de un complejo entre el sitio activo de la enzima y el centro reactivo de la antitrombina. La velocidad de formación de estos complejos inactivadores aumenta en un factor de miles en presencia de heparina. La inactivación de trombina por antitrombina, y de otros factores activados de coagulación, se realiza por mecanismos fisiológicos en las superficies vasculares, en las cuales están presentes glucosaminoglucanos, como los sulfatos de heparano, que catalizan estas reacciones. Las deficiencias de antitrombina cuantitativas o cualitativas de tipo hereditario ocasionan una predisposición permanente a la tromboembolia venosa. La proteína C es una glucoproteina plasmática que se transforma en sustancia anticoagulante cuando es activada por la trombina. La activación de la proteína C inducida por la trombina ocurre por mecanismos fisiológicos en la trombomodulina, un sitio de unión de proteoglucanotransmembrana para la trombina en la superficie de la célula endotelial. La unión de la proteína C con su receptor en las células endoteliales la coloca muy cerca del complejo de trombina-trombomodulina, y de este modo intensifica su eficiencia activadora. La proteína C activada actúa como anticoagulante al escindir e inactivar los factores V y VIII activados. Dicha reacción es acelerada por un cofactor, la proteína S que, a semejanza de la proteína C, es una glucoproteina que experimenta modificaciones postraduccionales que dependen de la vitamina k. Las deficiencias cuantitativas o cualitativas de una y otra proteína (C o S) o 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 21:127, Noviembre de 2021 la resistencia a la acción de la proteína C activada por una mutación específica en su sitio de escisión predeterminado en el factor Va (factor V de Leiden), causa estados de hipercoagulabilidad. El inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI) es una proteasa plasmática inhibidora que regula la vía de coagulación extrínseca inducida por TF, EI TFPI inhibe el complejo TF/ FVIIa/FXa, de manera que impide que TF/FVIIa comience la coagulación, la que depende, entonces, del “asa de amplificación”, vía la activación de factores XI y VIII por parte de la trombina. EL TFPI está unido a la lipoproteína y también puede ser liberado por la heparina desde las células endoteliales, sitio en que está unido a los glucosaminoglucanos, y también desde las plaquetas. La liberación de TFPI mediada por heparina no fraccionada y la de bajo peso molecular. a.3. El sistema fibrinolítico La trombina que escapa a los efectos inhibidores de los sistemas anticoagulantes fisiológicos queda disponible para transformar el fibrinógeno en fibrina. En respuesta, el sistema fibrinolítico endógeno es activado para disponer de la fibrina intravascular y con ello conservar o restablecer el libre tránsito de la circulación. De la misma forma que la trombina es la proteasa fundamental del sistema de coagulación, la plasmina lo es en el sistema fibrinolítico, al digerir la fibrina y generar su productos de degradación. Los activadores de plasminógeno, que son el activador de tipo hístico y el de tipo urocinasa, separan Arg560-Val561 unida al plasminógeno, para generar la plasmina, enzima activa. Los sitios de unión a lisina presentes en la plasmina (y el plasminógeno) le permiten unirse a la fibrina, de tal manera que la fibrinólisis fisiológica es “fibrino-específica”. El plasminógeno (por medio de sus sitios de unión a lisina) y tPA poseen afinidad específica por la fibrina, y por lo tanto se unen de manera selectiva a los coágulos. El ensamblado de un complejo ternario que consiste en fibrina, plasminógeno y tPA estimula la interacción localizada entre el plasminógeno y tPA estimula la interacción localiza entre el plasminógeno y tPA, y acelera en gran medida la activación de plasminógeno y su transformación en plasmina. Además, la degradación parcial de la fibrina por parte de la plasmina deja al descubierto nuevos sitios de plasminógeno y de unión con tPA en los residuos de lisina de la terminación carboxilo de los fragmentos de fibrina, para intensificar todavía más tales reacciones. De esa manera, el organismo cuenta con un mecanismo extraordinariamente eficiente para generar en forma local plasmina en el coagulo de fibrina, y de ese modo se transforma en sustrato de plasmina para la digestión, hasta la aparición de productos de degradación de la fibrina. La plasmina degrada la fibrina en sitios precisos de su molécula, lo que genera los característicos fragmentos de fibrina en el proceso de fribrinólisis. Los sitios de degradación son los mismos que los del fibrinógeno. Sin embargo, cuando la plasmina actúa en la fibrina con uniones covalentes, quedan en libertad los dímeros D; en consecuencia, es posible medirlos en el plasma como un índice de la degradación de fibrinas relativamente específico (en vez de medirlos como fibrinógeno). Las mediciones de dímeros D se pueden utilizar como marcador sensible de la formación de coágulos, y algunos han sido validados para empleo en clínica con el fin de descartar el diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar en poblaciones escogidas. Además tales mediciones pueden utilizarse para estratificar a los pacientes, en particular a mujeres, para el riesgo de tromboembolia venosa recurrente cuando se mide un mes después de interrumpir los anticoagulantes administrados para el tratamiento del evento idiopáticoinicial. Las concentraciones de dímeros D pueden encontrarse elevadas en ausencia de TVP en personas de edad avanzada. La regulación fisiológica de la fibrinólisis tiene lugar más bien en tres niveles: 1. Los inhibidores del activador de plasminógeno (PAI), particular PAI1 y PAI2, inhiben a los activadores de plasminógeno fisiológico; 2. El inhibidor fibrinolíticoactivado por trombina limita la fibrinólisis, y 3. La antiplasmina a2, inhibe a la plasmina. El PAI1 es el inhibidor principal de tPA y uPA en plasma. El TAFI fragmenta los residuos de lisina N-terminales de la fibrina, que ayudan a circunscribir la actividad de la plasmina. La antiplasmina a2, es el principal inhibidor de la plasmina en el plasma de los seres humanos e inactiva cualquier plasmina no vinculada con el coágulo de fibrina (Konkle, 2016). b. Factores dependientes del paciente Los trastornos de la hemostasia pueden ser hereditarios o adquiridos, es por esto que es necesaria una buena anamnesis para identificar datos personales o familiares como así también obtener datos de cuadros ocultos o primarios, sitios de hemorragia o tendencia hemorrágica que aumento por otro trastorno médico o por la introducción de fármacos (Konkle, 2016). c. Hemorragia y trombosis El sistema hemostático del ser humano se encarga del equilibrio natural entre los factores procoagulantes y los anticoagulantes. Los primeros incluyen la adhesión y la agregación plaquetaria, y la formación del coagulo de fibrina; los segundos comprenden los inhibidores naturales de la coagulación y de la fibrinólisis. En circunstancias normales la hemostasia es regulada de modo tal que fluya la sangre por los vasos. También está preparada para coagular lo más pronto posible la sangre y detener su flujo para evitar la hemorragia. Una vez interrumpida la hemorragia, este sistema remodela el vaso lesionado para que se restaure el flujo normal. EDITORIAL SCIENS // 19

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