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13 - EM Ylarri - Julio de 2011

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Efectos de la Inhibición del Sistema Renina-Angiotensina independientes del descenso de la presión arterial

trículo izquierdo,

trículo izquierdo, independientemente de los mecanismos que la provocan (60, 61). Pero es difícil en los ensayos clínicos, separar cuánta regresión de hipertrofia depende de los descensos de la presión arterial y cuánta de la inhibición de aquellos sistemas. Sería muy importante, al comparar los resultados en el tratamiento con dos fármacos, que la presión arterial desciende en forma similar en ambos grupos, lo que no es fácil de lograr. En algunos estudios como el LIFE (62) o el HOPE (63) e logra regresión de la hipertrofia (y lo que es más importante, mejor pronóstico) cuando se compara el efecto de losartan con atenolol, con descensos semejantes en la presión arterial, y cuando se administra un IECA, ramipril, respectivamente. No obstante, en el último ensayo clínico, la caída de la presión arterial no puede descartarse como responsable en parte de la disminución del riesgo cardiovascular. Igualmente ocurre con la comparación de IR y ARA como en el estudio ALLAY (64). Estudios importantes como el ALLHAT (65) recomiendan el uso de diuréticos como terapéutica inicial de la hipertensión arterial, al no encontrar diferencias entre cuatro fármacos antihipertensivos respecto al pronóstico. Si bien los diuréticos lograron mejorar el punto final secundario de enfermedad cardiovascular combinada, lo hicieron por mayor reducción de la presión arterial en el estudio. La mayor incidencia de diabetes en el seguimiento con los diuréticos ha llevado controversia a las conclusiones del estudio. En resumen, evidencias experimentales y clínicas parecen demostrar el hecho de un efecto de estos fármacos sobre la hipertrofia ventricular izquierda independiente del descenso de la presión arterial, aunque persisten algunos interrogantes. Insuficiencia cardíaca Muchas de las intervenciones que mejoran el pronóstico en la insuficiencia cardíaca actúan evitando o regresando el remodelado, que es estructural y funcional. Se ha estudiado FIGURA 3 estos procesos en modelos animales, demostrándose que en ratones con infarto de miocardio, se produce, al principio, dilatación ventricular y adelgazamiento de todas las paredes, infartadas o no. En etapas intermedias ocurre hipertrofia miocítica de las zonas no infartadas, con mayor depósito de colágeno, sin cambios en la masa ventricular y con pérdida de las propiedades elásticas, lo que se traduce en disfunción diastólica, y al final se produce dilatación ventricular izquierda debido al incremento del estrés parietal, desviación a la derecha de la curva presión volumen e insuficiencia cardíaca. Se han descripto varios mediadores de esta respuesta de remodelación, algunos de los cuales son capaces de ser modificados farmacológicamente: factor de necrosis tumoral (TNF), metaloproteasas de matriz (MMP), factores de crecimiento relacionados a la insulina (IGF-1), péptido natriurético auricular (ANP), receptores beta ligados a proteína Gq y aniones superóxido. Un papel importante parece tener el óxido nítrico, pues se ha visto que los nitratos pueden prevenir la hipertrofia y que el ON puede prevenir la hipertrofía miocítica y fibrosis inducida por angiotensina (66). Sin embargo, la mayor evidencia en reducción de remodelación proviene de la modulación de los estímulos neurohumorales (67) como angiotensina, receptores beta adrenérgicos, aldosterona o ET-1 (68), e incluso de citoquinas (69, 70) y endopeptidasas (71). La angiotensina, que en fase aguda puede mantener el volumen minuto, crónicamente produce dilatación y disfunción ventricular por aumento del estrés parietal, aumento del consumo de oxígeno y disminución del umbral para arritmias potencialmente malignas. Por su parte, la inhibición del SRAA, disminuye la producción de aniones superóxido y citoquinas, incrementa los niveles de óxido nítrico, disminuye de la pre y postcarga, aumenta la angiogénesis, regresa de la hipertrofia y fibrosis ventricular izquierda, disminuye de la apoptosis y finalmente previene la dilatación y disfunción ventricular izquierda. Mecanismos de remodelado y papel de los fármacos que pueden bloquearlos. Adaptado de Internal Medicine Vol. 42, No. 6 (Junio 2003). 16 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 13 | Julio de 2011 Ya no hay dudas del valor de la inhibición del SRAA en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (72, 73, 74). Se considera a los IECA como fármacos de primera elección, aunque los ARA han demostrado ser equivalentes a los mismos (75). Los IR también han demostrado un papel importante y algunas aparentes ventajas como mayor reducción de proBNP (76). Sin embargo algunos interrogantes surgen de la inhibición del SRAA en la insuficiencia cardíaca: 1) Los IECA no inhiben las vías alternativas tisulares. Por lo tanto la inhibición del sistema a nivel tisular es parcial. 2) La inhibición del SRAA con IECA disminuye claramente el remodelado y el desarrollo de disfunción ventricular izquierda pero no bloquean el proceso. La angiotensina permanece elevada en tratamientos crónicos con IECA, lo que explicaría las diferencias entre los resultados de estudios a corto plazo y con puntos finales funcionales respecto de los de largo plazo donde las curvas de sobrevida son paralelas. 3) Es probable que fármacos con mayor vida media y lipofilicidad puedan actuar más eficazmente sobre los sistemas tisulares y con menores efectos colaterales (77). 4 Las dosis mayores de IECA parecen mejores para el control de algunos efectos hemodinámicos (78) pero no mejoran claramente la mortalidad (79, 80). 5) Los antagonistas del receptor de angiotensina parecerían tener ventajas al reducir hipertrofia, fibrosis, liberación de aldosterona y producir vasodilatación al bloquear los receptores tipo I de angiotensina, dejando indemnes los efectos sobre los receptores tipo 2. Sin embargo, los estudios comparando IECA con ARA II no demuestran en forma absoluta superioridad de los últimos (81, 82). El estudio ONTARGET (83) demuestra en forma indudable la equiparación de los efectos de un IECA (ramipril) y de un ARA (telmisartan). 6) La utilización de inhibidores de la reina como el aliskiren, solos o en combinación abre un capítulo nuevo en la inhibición del SRAA en esta entidad (83). Disfunción diastólica Estudios experimentales (85) demuestran que en la insuficiencia cardíaca diastólica existe incremento de la fibrosis e hipertrofia ventricular izquierda, causantes de la rigidez parietal y de las anormalidades de la relajación (efectos lusiotrópicos). Estos cambios morfológicos se han atribuido de un incremento de los depósitos de colágeno tipos I y III, de las metaloproteasas de matriz tipo I (MPM), incremento de algunos mediadores inflamatorios como las Interleukina – 1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), y de proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP) y del estrés oxidativo. Estos cambios se traducen en la disminución de la fosforilación del forfolamban, sin reducción de los niveles del mismo ni del SERCA, proteínas fundamentales en el proceso de relajación miocárdica. La administración de un IECA mejora algunos de estos parámetros, pero lo que es interesante, un mayor grado de bloqueo del SRAA por la asociación con un antagonista del receptor de angiotensina, produce cambios más importantes, especialmente en los niveles colágeno, TGF- y MPM. También es importante el hecho de que la asociación ha logrado disminuir los niveles de fibrosis e hipertrofia, y la reversión de las alteraciones de relajación. Dos ensayos clínicos controlados analizan el papel de la inhibición del SRAA en el tratamiento del fallo diastólico: el estudio CHARM Preserved y el PEP-CHF. El primero (86) demuestra una fuerte tendencia a la mejoría, aunque sin alcanzar la significación estadística en la mortalidad cardiovascular y en las internaciones por insuficiencia cardíaca. Por su parte, el PEP-CHT (87) también demostró que el perindopril tiene una gran tendencia a reducir los puntos finales duros analizados, aunque sin llegar a los límites de la significación. Problemas metodológicos han sido propuestos en ambos estudios para explicar porqué esas reducciones de la mortalidad no fueron significativas. En el caso del CHARM la baja mortalidad del grupo placebo pone en duda la aplicación de los resultados a poblaciones de mayor riesgo, donde se justifica probablemente su utilización. Conclusiones El SRAA es responsable de múltiples efectos en la fisiología y fisiopatología cardiovascular. Su bloqueo con los IECA y los ARA, como hemos reseñado en este artículo ha producido enormes beneficios en muchas entidades clínicas, desde la hipertensión arterial, disfunción endotelial, aterosclerosis, infarto de miocardio, en el remodelado ventricular y la insuficiencia cardíaca y en la prevención de la nefropatía diabética. Todas esta entidades constituyen un espectro, desde los factores de riesgo hasta la muerte cardiovascular, que ha sido denominado por Braunwald y colaboradores, el “continuo cardiovascular”. La utilización de IECA o ARA en el momento adecuado, tanto en etapas precoces como en estadios avanzados de estas patologías, con las dosis más convenientes, con el fármaco adecuado según su perfil de tolerabilidad y eventualmente con una combinación, permitirá reducir los riesgos de enfermedad y muerte cardiovascular. El mejor conocimiento de la fisiología de este sistema, el desarrollo de nuevos targets como la inhibición de la renina, el reconocimiento de nuevas indicaciones, y el desarrollo de fármacos con mejor tolerabilidad y perfil farmacocinético permitirá en el futuro mayores beneficios. Editorial Sciens | 17

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