Neurobiología del Trastorno de Pánico.
Foco en el ataque de pánico.
un único sistema de
un único sistema de neurotransmisión como responsables del trastorno. Hoy, por el contrario se hipotetiza como causal del trastorno, un modo peculiar de procesamiento sistémico con disfunción en la activación y procesamiento del circuito del miedo y la ansiedad que puede producirse a diferentes niveles del mismo. De esa manera se genera la alteración de las neuromodulaciones recíprocas (cross talk) de múltiples sistemas de neurotransmisión (5HT, NA, GABA, Glu, CRH, CCK) (1,5,8,16,17). Es interesante remarcar que en el trastorno de pánico se pueden presentar diferentes estados emocionales bien caracterizados tales como miedo, ansiedad y pánico (8). El miedo condicionado es una modalidad elemental de aprendizaje emocional y depende de la integridad anatómica y funcional de la amígdala. El sistema neural involucrado en su adquisición incluye al circuito que relaciona al tálamo y a las cortezas cerebrales con la amígdala. La vía tálamo-amigdalina es susceptible de plasticidad sináptica a través del fenómeno de potenciación a largo plazo (LTP) y el neurotransmisor que participa en dichos eventos es el glutamato (22). En relación al miedo condicionado contextual, además de la amígdala, se encuentran implicados tanto el hipocampo como el BNST que son estructuras necesarias para su adquisición. Desde una perspectiva clínica, los mecanismos neurales de condicionamiento aprendido se vinculan con la sintomatología evitativa y agorafóbica del trastorno de pánico. Es importante resaltar la jerarquía que adquiere el factor liberador de corticotrofina (CRH) fuera del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA), como péptido ansiogénico, siendo la amígdala y el BNST dos estructuras fundamentales en las que dicho transmisor ejerce su acción (11,20). En base a los estudios que F. Graeff realizó en animales, se hipotetiza que pueden considerarse tres niveles de procesamiento de situaciones de riesgo y/o amenazantes (12,18,19). En la elaboración de conductas defensivas participarían el sistema septo-hipocampal, el complejo amigdalino, el hipotálamo y la PAG. Tanto la amígdala como el sistema septo-hipocampal serían responsables de la evaluación del riesgo y de respuestas conductuales de ansiedad ante una amenaza potencial. En una segunda instancia ante una amenaza concreta detectada, pero distante, intervendría el hipotálamo medial coordinando y controlando la huída. Podría alternativamente activarse el circuito PAG-núcleo medial del rafe-hipocampo con el correlato de inmovilización (feezing behavior). Este segundo nivel estaría correlacionado con el estado emocional del miedo. Finalmente ante una amenaza inminente especie-específica como también en el dolor agudo o en la asfixia, la PAG dorsal comandaría las respuestas de huída o de lucha vinculadas a estados de pánico. La PAG aparece como la vía final de la defensa. La función de la amígdala en la defensa es la de evaluar el peligro, mientras la PAG selecciona y coordina respuestas de defensa. Así, cuando una amenaza de riesgo pasa de potencial a real y luego de distal a proximal, la conducta defensiva correspondería primero a la evaluación del riesgo, luego a la inhibición o freezing y en un tercer tiempo se genera la determinación de huir o luchar. Ante situaciones amenazantes se activa el núcleo dorsal del rafe (NDR) por las eferencias provenientes de la amígdala y del LC. La amígdala también envía eferencias excitatorias a la PAG. A su vez, del NDR parten tanto vías inhibitorias a la PAG y al LC como vías estimulantes a la amígdala (Figura 2). Así, dependiendo de la cualidad del estímulo y del procesamiento dentro del circuito amígdala-NDR-PAG sería superada la inhibición serotonérgica en la PAG con el correlato de fugas alocadas o lucha enfurecida. Graeff afirma que la ansiedad y el miedo inhiben al pánico, teniendo éstos un alto grado de utilidad en los procesos adaptativos. En el hombre se realizó la estimulación eléctrica de la PAG como tratamiento del dolor intratable, debiéndose abandonar dicha terapéutica ya que si bien se lograba el alivio del dolor, se desencadenaban también ataques de pánico con miedo intenso y sensación de muerte inminente con cambios autonómicos importantes. De las investigaciones llevadas a cabo en la última década surge la hipótesis que señala a la PAG como una estructura, ampliamente implicada en la génesis de los ataques de pánico. Por lo tanto, se postula la existencia de un circuito neuronal longitudinalmente organizado, que se encarga de la integración de las reacciones defensivas (conductas y manifestaciones autonómicas) ante peligros innatos especie- específicos o ante situaciones amenazantes aprendidas. La amígdala y la PAG representarían el polo rostral y caudal de este circuito respectivamente. Ambas estructuras intervendrían activamente, pero de modo diferente en la regulación de la ansiedad , miedo y defensa. El complejo nuclear amigdalino estaría a cargo de la evaluación de los estímulos provenientes del medio, con valoración del riesgo, transmitiendo a la PAG el grado de amenaza por ellos representados. De acuerdo a la información recibida, la PAG seleccionaría, organizaría y comandaría la respuesta defensiva conductual y neurovegetativa apropiada. Así la amígdala estaría involucrada en la adquisición del miedo condicionado y en la ansiedad anticipatoria. Se postula que una disfunción intra-amigdalina generaría un estado de ansiedad patológica que de perdurar en el tiempo podría configurar un trastorno de ansiedad generalizada. En cambio, una disfunción dentro de la PAG se correlacionaría con el desencadenamiento de ataques de pánico (18). Organización anatomofuncional de la sustancia gris periaqueductal La sustancia gris periacueductal es una población neuronal localizada alrededor del acueducto mesencefálico de Silvio, en el ámbito de los tubérculos cuadrigéminos. Originalmente fue considerado como un conjunto neuronal homogéneo, pero hoy se sabe que está organizado anatómica y funcionalmente en columnas longitudinales. Se distinguen cuatro columnas, que por su localización se denominan: dorsomedial, dorsolateral, lateral y ventrolateral (Figura 3). La mitad dorsal del PAG comanda las reacciones de defensa transmitiendo outputs a las columnas laterales, las cuales a su vez proyectan a los núcleos autonómicos y sensitivos-motores (3,25). Población neuronal dentro de la sustancia gris periaqueductal. Sistema inhibitorio serotonérgico extrínseco Tanto la amígdala como la PAG reciben aferencias provenientes del NDR, pero a través de vías separadas e independientes. Las fibras nerviosas de ambas vías son delgadas y es posible identificar en sus terminaciones pequeñas varicosidades que establecen contacto preferencial con receptores 5HT 2 (18). La serotonina que proviene principalmente de las células que conforman el NDR ejerce un control inhibitorio de la excitabilidad neuronal en la columna dorsal de la PAG (23). Varios subtipos de receptores serotonérgicos estarían involucrados en la modulación inhibitoria dentro de la PAG. Los resultados de estudios experimentales (farmacológicos y electrofisiológicos) indican la participación de los receptores 5HT 2 y 5HT 1A (Nogueira y Graeff) (26). La microinyección de serotonina en la región dorsal de la PAG aumenta el umbral aversivo en modo dosis dependiente. Por otro lado la metergolina que se comporta como un antagonista serotonérgico no selectivo y la ketanserina que es un antagonista selectivo del receptor 5HT 2 , neutralizan el efecto antiaversivo de la serotonina mediado a través de receptores 5HT 2 en la PAG dorsal. También se ha demostrado que la zimelidina, que es un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina, potencia los efectos de este neurotransmisor, y tiene efectos antiaversivos al ser microinyectado en la PAG, estando seguramente implicados los receptores 5HT 2 y 5HT 1 . El pretratamiento con ritanserina (potente bloqueante del receptor 5-HT 2 ) contrarresta los efectos antiaversivos de la zimedilina. Otra acción farmacodinámica, como el bloqueo de los receptores presinápticos serotonérgicos (diferente a la inhibición de la recaptación de serotonina) produce un incremento en la concentración de la serotonina en la hendidura sináptica. Así los bloqueantes β-adrenérgicos pueden ser usados para este propósito ya que tienen una gran afinidad por los receptores 5HT 1B facilitando la liberación de la serotonina desde las terminales presinápticas. Por este mecanismo, es que el propranolol produce un aumento del umbral aversivo cuando es inyectado en la PAG. Este efecto se reduce con el pretratamiento con ritanserina. Sin embargo el tratamiento combinado de zimelidina con propranol resulta en un efecto mayor como resultado de una interacción de sinergismo con aumento de la biodisponibilidad de la serotonina a través de dos mecanismos de acción diferentes. Se han estudiado los efectos de diferentes ligandos, especificamente sobre el receptor 5HT 1A . La ipsapirona que se comporta como un 6 // PSICOFARMACOLOGÍA
antagonista parcial del receptor 5HT 1A , así como los agonistas completos BAY-R-1531 y el 8-OH-DPAT, aumentan el umbral aversivo de manera dosis dependiente cuando son inyectados en la PAG dorsal. En relación a su perfil farmacológico sobre los receptores post-sinápticos, los dos agonistas completos mostraron a nivel farmacodinámico una mayor potencia y eficacia en relación a los efectos de la ipsapirona. De esto se deduce que los receptores 5HT 1A dentro de la PAG también mediatizan la acción antiaversiva de la serotonina (18). Los estudios hasta aquí citados indican una influencia inhibitoria de la serotonina en la aversión, y que dicha inhibición estaría mediada a través de receptores 5HT 1A y 5HT 2 . Se ha sugerido que la serotonina actúa inhibiendo neuronas excitatorias directamente a través de receptores 5HT 1A y estimula a interneuronas inhibitorias por acción sobre receptores 5HT 2 (18). En consecuencia, dentro de la columna dorsolateral de la PAG, se ha demostrado un control inhibitorio fásico, mediado por la serotonina proveniente de las neuronas del NDR y ejercido a través de receptores postsinápticos serotonérgicos 5HT 1A y 5HT 2 . Población neuronal gabaérgica dentro de la sustancia gris periaqueductal Se ha comprobado que en la PAG hay interneuronas gabaérgicas. Se encuentran altas concentraciones de las mismas particularmente en la región dorsolateral, hallándose también en esta columna gran densidad de receptores post-sinápticos del tipo GABA A y GABA B . En mamíferos, a través de técnicas con implementación de reacciones inmunológicas y microscopía electrónica se ha podido detectar, también en esa columna de la PAG, una gran concentración del transportador GABA 1(GAT-1) en axones terminales y en astrocitos. Estos datos sugieren que el GAT-1 sería el principal transportador de recaptación neuronal en la columna dorsolateral de la PAG teniendo una gran importancia en el control de la duración de acción del GA- BA en la población neuronal que presenta receptores GABA A y que las células astrogliales también participarían en ese proceso (4). Se postula una modulación tónica intrínseca inhibitoria gabaérgica dentro de la columna dorsolateral que limita la excitabilidad de las neuronas eferentes localizadas en la columna ventro-lateral (25). Hay numerosos estudios experimentales que indican que: a) la administración local de agonistas del receptor GABA A como la isoguvacina y el muscimol, así como los agonistas del receptor a benzodiazepinas (BZD): clordiazepóxido y midazolam atenúan las conductas aversivas y de pánico desencadenadas por la estimulación de la PAG, b) el efecto antiaversivo de ambos agonistas BZD es anulado por el pretratamiento con flumazenil (antagonista competitivo del receptor BZD) y c) la modulación gabaérgica es tónica, ya que la microinyección de antagonistas del receptor GABA A o los inhibidores de la síntesis de GABA en el núcleo dorsolateral del PAG inducen conductas de pánico (18,25). Interacciones de diferentes sistemas de neurotransmisión en la columna dorsolateral de la sustancia gris periaqueductal A partir de la identificación de interneuronas gabaérgicas conteniendo óxido nítrico sintetasa (NOS) localizadas en la PAG dorsolateral, se le ha atribuido al óxido nítrico importantes acciones como modulador de la excitabilidad neuronal en dicha región. Se postula una modalidad bifásica de acción del óxido nítrico (NO) en relación a la transmisión gabaérgica. La actividad de las interneuronas gabaérgicas co-localizadas con NO facilitaría el control inhibitorio. Por el contrario cuando el tono gabaérgico es reducido y consecuentemente las concentraciones de NO son bajas, éste podría actuar modulando inhibitoriamente la transmisión gabaérgica. Se ha verificado que la subpoblación de neuronas gabaérgicas que tienen NOS se encuentra localizada en estrecha cercanía con las varicosidades serotonérgicas en la columna dorsolateral de la PAG. En la actualidad no están esclarecidos los mecanismos subyacentes a la interacción 5HT-NO, sin embargo los resultados de algunos estudios experimentales sugieren que la integridad de la población neuronal gabaérgica con NO tiende a reforzar la modulación serotonérgica inhibitoria (24,25). Lovick postula que la iniciación de la inhibición mediada por la serotonina no depende del NO, pero su presencia mantendría la inhibición una vez iniciada. Se ha descripto hasta aquí a los sistema gabaérgico y serotonérgicos como moduladores de la excitabilidad neuronal en la columna dorsal de la PAG y sus posibles interacciones con el NO. Sin embargo, actualmente se jerarquiza la acción de otros neurotransmisores que también actuarían a éste nivel, interviniendo en la regulación del circuito. Se ha confirmado que la incidencia de los ataques de pánico es mayor en las mujeres pre-menopáusicas en relación al resto de la población. Está bien establecido que las pacientes que padecen sindrome disfórico premenstrual (PMS), en las cuales los niveles de progesterona y sus metabolitos (por ejemplo: alopregnanolona) se encuentran en valores subnormales, responden positivamente a pruebas panicogénicas (por ejemplo, la infusión de lactato de sodio o CCK). La alopregnanolona actúa como modulador alostérico positivo del receptor GABA A induciendo, de manera similar a la de los barbitúricos, un incremento en la conductancia al cloro dependiente del GABA, con aumento del tiempo de apertura del canal del receptor. Este efecto de los esteroides sobre un sitio alostérico del receptor GABA A que está vinculado al canal iónico de cloro, es inmediato. Así, se diferencia de los efectos genómicos de los esteroides, que se desarrollan lentamente y no se vinculan a receptores iónicos. Por lo tanto, estos compuestos aumentan la afinidad del GA- BA y de las BZD por el receptor GABA A . Se postula que la fluctuación de los niveles de neuroesteroides durante el ciclo menstrual podría ser un importante factor de regulación de excitabilidad neuronal dentro de la columna dorsal de la PAG (13,25,27,28,29). Recientemente se ha comenzado a correlacionar a la colecistoquinina (CCK) con los ataques de pánico. Este neuropéptido se encuentra dentro del SNC en altas concentraciones en la corteza cerebral, el sistema límbico y en el tallo cerebral. La administración de diferentes formas del péptido como el CCK 4 (tetrapéptido) o el pentagastrin (pentapéptido) pueden desencadenar ataques de pánico en pacientes con trastorno de pánico y con sindrome disfórico premenstrual, pero no en sujetos sanos. Los receptores centrales CCK- B estarían involucrados en la mediación de síntomas de pánico. Se postula como importante sitio de la acción panicogénica de la CCK a la PAG. La administración de antagonistas CCK-B disminuye la conducta evitativa cuando los roedores estudiados (defence test battery) son expuestos a un predador, sin modificarse los índices de otras formas de ansiedad. La administración experimental de antagonistas CCK-B en la PAG de gatos, inhibe la conducta furiosa defensiva, evocada por estimulación del hipotálamo dorsomedial, el cual envía eferencias descendentes a la PAG. Se ha demostrado que los pacientes con trastorno de pánico, que fueron tratados con citalopram o fluvoxamina (IRSS) negativizaron la sensibilidad a la prueba de CCK. La imipramina administrada al largo plazo también antagonizó los ataques de pánico inducidos por inhalación de CO 2 o por la administración de CCK-4, sugiriéndose una interacción funcional entre serotonina y CCK (6,25,30). Conclusiones El grado de excitabilidad celular dentro del circuito neuronal de la columna dorsolateral de la PAG, está establecido y regulado por diferentes sistemas de neurotransmisión con amplio grado de interacción. Se postula una alteración de las neuromodulaciones en la población neuronal de la PAG dorsal, tanto por disminución del tono gabaérgico intrínseco, como por reducción del control inhibitorio serotonérgico, o por ambos factores que facilitarían una disfunción dentro del circuito con hiperexcitabilidad de la población neuronal dentro del área , con un descenso del umbral de respuesta a los diferentes inputs. Así es posible que ante estímulos que habitualmente son inocuos, se desencadenen ataques de pánico, dado que dicha disfunción podría generar un descenso del umbral para la activación, que en los sujetos sanos es normalmente superior (25). Más allá del interés que se ha despertado en los últimos años por la PAG dada su participación en los ataques de pánico, es interesante destacar su importancia dentro de un modelo neurobiológico posible, en la hipótesis actual del trastorno de pánico. Es un ejemplo de como una disfunción dentro del circuito del miedo y la ansiedad, puede desencadenar ataques de pánico "espontáneos", que procesados sistémicamente permitirían la adquisición de mecanismos neurales que involucran nuevos aprendizajes emocionales (en este caso maladaptativos). Los mismos involucran la remodelación de conexiones sinápticas y consecutivamente cambios en las redes neuronales y sus circuitos, cuyos outputs se traducirán en el nivel cognoscitivo y psicológico con una signo-sintomatología propia, que es observable en el trastorno de pánico. PSICOFARMACOLOGÍA // 7
