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130 - Angemi JA - Julio 2022

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N-Acetilcisteína: relación entre mecanismos de acción y probables usos en trastornos neuropsiquiátricos. Dr. José Alberto Angemi

Psicofarmacología

Psicofarmacología 22:130, xxx de 2022 lépticos pueden provocar la acumulación de dicho neurotransmisor en los ganglios basales, lo que luego aumenta la producción de radicales libres. Los ganglios basales son extremadamente sensibles a la sobrecarga de éstos (34). EH El principal evento involucrado es la disfunción mitocondrial. La NAC disminuiría la lesión en cuerpo estriado (35). Sandhir et al. (36) revirtieron con NAC el daño mitocondrial producido por ácido nitropropiónico en un modelo de EH en ratas. EP Hay incremento de peroxidación y disminución de GSH. Dicha disminución es correlativa con la gravedad de la enfermedad. El estrés oxidativo aumenta la acumulación de alfasinucleína, con aumento de la formación de nitrotirosina y activación microglial. En sustancia negra hay elevación de Fe y neuromelanina, lo que incrementa el ROS. La acción de la MAO sobre las catecolaminas aumenta el H2O2. También se relaciona el uso de NAC con elevaciones del DAT-1 en caudado y putamen luego de 3 meses de administración medida con DAT-Scan (28, 37, 38). EA Hay aumento de peroxidación lipídica en corteza temporal y disminución de GSH hipocampal (2). El deterioro en dos transportadores de flujo de efecto de la barrera hematoencefálica (BHE), la glicoproteína p (Pgp) y la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP-1) contribuirían a la progresión de la EA por acumulación de Ab. Esto se desencadenaría por estrés oxidativo. NAC demostró protección contra la disfunción del transporte de Ab inducida por LPS en la BHE a través de un mecanismo dependiente de LRP-1 e independiente de Pgp (39). Esclerosis múltiple (EM) Hay aumento de expresión de TNF, con incremento de producción de ROS. En modelos animales NAC inhibió el desarrollo de EM-like (2, 40). Hemorragia subaracnoidea Por vasoespasmo, se generan radicales libres que promueven la peroxidación lipídica y daño endotelial (2). Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) Se describieron mutaciones del gen de la superóxido-dimutasa (SOD1) en casos de transmisión familiar. En casos de presentación esporádica no se encontraron alteraciones de la SOD1, pero sí una marcada disminución de la actividad de la GSH-reductasa (2, 41). Isquemia cerebral focal y lesión cerebral traumática Hay alteración mitocondrial, con aumento de formación de ROS. Aumento de mediadores humorales relacionados a isquemia: opioides, adenosina, ON, bradiquininas, catecolaminas, proteínas de shock térmico, hemooxigenasa, TNF-alfa, angiotensina y prostaglandinas. Liberación masiva de glutamato (neurotransmisor excitatorio), estimulando masivamente a los receptores NMDA. Esta acción presenta un efecto inhibidor del TNF-alfa, disminuye la secreción de EF-1(endotelina 1) por up regulaton del ARNm del pre-pro ET-1. También inhibe la regulación positiva de ET-1 mediante la inhibición de la activación transcripcional de la expresión del gen ET-1 mediada por NF-kappaB. Disminuye la formación de ATP y aumento de glucólisis anaeróbica (42, 43, 44). También hay liberación masiva de Zn en el espacio sináptico, con su posterior ingreso neuronal a través de transportadores catiónicos. Este metal, si bien se encuentra ampliamente distribuido en SNC, produce neurodegeneración hipocampal luego de daño isquémico, hipoglucémico y traumático. La isquemia a su vez produce activación del TRPM2 (Transient receptor potential cation cannel) que se encuentra altamente distribuido en el sistema nervioso central (neuronas y células gliales) y tiene una alta sensibilidad al daño oxidativo, contribuyendo a la activación de cascadas inflamatorias y neurodegenerativas. El NAC disminuye la acumulación de Zn y la sobreactivación del TRPM2 (25). Prevención de daños cerebrales fetales tras infección/ inflamación materna La utilización de NAC profiláctica, administrada antes y después del LPS materno, redujo la lesión cerebral de las crías en ratas. Las crías de las madres tratadas con LPS exhibieron niveles de difusividad media, axial y radial significativamente mayores en la sustancia blanca y gris (medida en RNM con tensor de difusión), lo que concuerda con una lesión cerebral. Por el contrario, las crías de madres tratadas con LPS más NAC demostraron niveles de difudividad medios, axiales y radiales reducidos en la mayoría de las regiones. El tratamiento con NAC en la madre después de la inflamación materna influyó significativamente en la integridad de la microestructura cerebral (45). Acidemia glutárica tipo I (AG-1) Es una enfermedad metabólica de herencia autosómica recesiva debido al déficit de la enzima mitocondrial glutaril-CoA-deshidrogenasa (GCDH) que interviene en el metabolismo de degradación de los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptófano. Esto provoca acumulación de ácido glutámico. En general debuta como una encefalopatía a los 3 a 6 meses de edad, conduciendo a una degeneración progresiva cortical y nigroestriatal. Provoca alteraciones motrices y cognitivas, en especial en memoria de procedimiento. Si bien el tratamiento de elección es la carnitina, la NAC demostró su utilidad al disminuir la activación de células gliales en respuesta a la acumulación de ácido glutámico, inhibiendo la peroxidación lipídica mediante la disminución del NGF, Bcl-2 (que interviene en el proceso de permeabilidad mitocondrial) y p75- NTR (receptor de neurotrofina). Todos los factores mencionados son proapoptóticos (23, 46). EDITORIAL SCIENS // 9

Dr. José Alberto Angemi Encefalopatía por fallo renal La creatin kinasa (CK) estaría involucrada en la patogénesis de la encefalopatía urémica. Esa enzima contribuye a la homeostasis de la energía cerebral y es inhibida por los radicales libres que se producen por intixicación ureica. La actividad de CK fue inhibida en la corteza prefrontal y el hipocampo de ratas 12 h después de la isquemia renal. El tratamiento con NAC impidió tal efecto (47). Encefalopatía diabética Se caracteriza por déficits cognitivos, provocados por estrés oxidativo inducido por hiperglucemia a nivel mitocondrial. Disminuye la actividad de las enzimas NADH deshidrogenasa, succinato deshidrogenasa y citocromo oxidasa. En citoplasma hay aumento de citocromo c y caspasa 3 activada. Esto se traduce en inflamación mitocondrial y condensación de cromatina en neuronas de ratas diabéticas. También hay aumento de compuestos carbonílicos reactivos como el metilglioxal, que lleva a una hiperproducción de ROS, con daño mitocondrial y alteraciones del endotelio microvascular (48). Adicción a cocaína, anfetamina, nicotina y THC El consumo crónico de estas sustancias produce disfunción de la señalización glutamatérgica y down regulation del intercambiador cistina- glutamato, así como disminución de la expresión del GLT-1 (Transportador del Glutamato Glial 1) en núcleo accumbens (NAcc). Este mecanismo estaría implicado en la conducta de búsqueda de sustancias, a través de la plasticidad sináptica por estimulación de receptores NMDA y del receptor metabotrópico de glutamato 5. Este aumento de la plasticidad eleva la transmisión excitatoria, relacionada con el craving (49, 50, 51). Por otro lado, ya se mencionó el efecto sobre el DAT-1, que lleva a un aumento de disponibilidad de DA. Tricotilomanía, onicofagia, trastorno de excoriación, juego patológico, auto injuria no suicida (AINS) NAC es crecientemente utilizado en conductas repetitivas mal adaptativas. Cullen et al. (52), realizaron un estudio con 18 adolescentes mujeres con AINS. Midieron la conectividad funcional en estado de reposo (RSFC por sus siglas en inglés) de la amígdala y el NAcc antes y después del tratamiento con NAC mediante neuroimagen funcional. La reducción en la frecuencia de AINS se asoció con una disminución de la RSFC en la amígdala izquierda y área motora suplementaria derecha, pero con un aumento de la RSFC en la amígdala derecha y corteza frontal inferior homolateral. En el NAcc, una reducción en la frecuencia de AINS se asoció con una disminución en la conectividad entre el NAcc derecho y la corteza frontal medial superior izquierda. También se informaron cambios en circuitos similares que acompañan a la mejoría clínica en la depresión y medidas de psicopatología global. Este mecanismo sería similar en otros trastornos del control de los impulsos. TB Está fuertemente asociado con la disfunción inmune. Estudios epidemiológicos replicados han demostrado que el TB tiene altas tasas de comorbilidades con enfermedades autoinmunes e infecciosas crónicas, cardiovasculares y metabólicas. Los estudios de citocinas han demostrado que el TB está asociado con una inflamación crónica de bajo grado con aumentos adicionales en los niveles de citocinas proinflamatorias durante los episodios del estado de ánimo. Los mecanismos involucrados incluyen cambios en niveles de monoaminas inducidos por citocinas, aumento del estrés oxidativo, sobreactivación microglial patológica, sobreactivación del eje hipotálamo-pituitario suprarrenal, alteraciones del eje microbioma-intestino cerebral y cambios inmunitarios relacionados con el sueño (53). EZQ La desregulación del GSH a nivel génico, proteico y funcional conduce a la disfunción del receptor NMDA. Se encontraron niveles reducidos de GSH en LCR, cortex prefrontal y en núcleo caudado post mortem. También se detectaron defectos en su síntesis por afectación de la glutamasa cisteína ligasa. Durante el neurodesarrollo en ratas, la disminución de GSH y el aumento de DA produce síntomas similares a los que se presentan en una EZQ. La administración de antagonistas NMDA como la ketaminsa y la fenciclidina producen el mismo efecto (54, 55, 56, 57). En un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, 19 pacientes con diagnóstico de EZQ se sometieron a dos exploraciones de resonancia magnética, luego de la administración oral de 2400 mg de NAC o un placebo equivalente. Se utilizó espectroscopía de resonancia magnética de protones para investigar el efecto de NAC en los niveles de glutamato y Glx (glutamato más glutamina) escalados a creatina (Cr) en la corteza cingulada anterior (CCA) y en el núcleo caudado derecho. Se utilizó el marcaje de espín arterial continuo pulsado para evaluar los efectos de la NAC en el flujo sanguíneo cerebral en reposo. En relación con la condición de placebo, la condición de NAC se asoció con niveles más bajos de Glx/ Cr, en la CCA (P < 0,05), pero no en el núcleo caudado. Esto es una evidencia de la regulación del glutamato por NAC en EZQ (58). Los estudios posmortem en humanos sugieren un papel importante para las anomalías en las interneuronas GABAérgicas en la corteza prefrontal en la EZQ. Las interneuronas corticales diferenciadas de células madre pluripotenciales inducidas (iPSC) de sujetos con EZQ mostraron niveles significativamente más bajos de glutamato descarboxilasa 67 (GAD67), así como niveles reducidos de proteínas sinápticas gehpirina y NLGN2. Los cocultivos de interneuronas con neuronas piramidales corticales excitatorias de iPSC de pacientes con EZ mostraron puntos sinápticos de menor densidad y menor frecuencia del potencial de acción. La sobreexpresión de NLGN2 en dichas neuronas rescató los déficits de puntos sinápticos, mientras que la eliminación de NLGN2 en neuronas sanas 10 // EDITORIAL SCIENS

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