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14 - DO Fadel - Junio 2002

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Antipsicóticos Típicos y Atípicos. Implicancias clínicas de sus diferentes mecanismos de acción.

co mo se men cio na ra

co mo se men cio na ra an tes, el blo queo del he te ro re cep tor D 2 en la ter mi nal de las afe ren cias cor ti ca les glu ta ma tér gi cas que lle gan a SNc, au men tan la ex ci ta bi li dad de las neu ro nas do pa mi nér gi cas (25). Es de des ta car que am bas ac cio nes son ca pa ces de ge ne rar un es - ta do de des po la ri za ción cons tan te, y que lue go de un tiem po (15 a 20 días) es tos even tos neu ro fi sio ló gi cos se ex pre sa rán clí ni ca men te de acuer do al área mas com pro me ti da. Los efec tos co la te ra les en lo mo tor son la hi po ki ne sia, bra di ki ne sia, aki ne sia, odi no fa gia, la rin goes pas mo, tem blor, dis to nías mus cu la - res, per se ve ra cio nes mo to ras, etc. En lo afec ti vo y cog ni ti vo, se ex - pre sa rán co mo bra dip si quia con per se ve ra cio nes cog ni ti vas, an he do - nia, hi poa fec ti vi dad o de sa fec ti vi za ción, hi po bu lia, fa llas en la pro - gra ma ción, se cuen cia ción y eje cu ción de ac cio nes es pe cí fi cas, áni - mo tris te y es te reo ti pias, lle gan do en ca sos cró ni cos a la ca ta to nía. En los ca sos de gra ve dad y ur gen cia se re co mien da la uti li za ción de an ti co li nér gi cos pa ra la neu tra li za ción de sín to mas agu dos, siem pre por un bre ve pe río do. Lue go se ge ne ra rá una es tra te gia que in clu ya la dis mi nu ción de do sis o la ro ta ción del fár ma co. Has ta ha ce unos po cos años se sos te nía que lo grar la "neu ro lep ti za ción" era lo grar el sta tus an tip si có ti co apro pia do. To do ello lo gró ge ne rar una aver sión ge ne ra li za da pa ra és tos fár ma cos. Su uso ra cio nal y la apa ri ción de los neu ro lép ti cos atí pi cos ha me jo ra do la acep ta ción (com plian ce) del pa cien te y su fa mi lia pa ra los tra ta mien tos an tip si có ti cos en fa - se de man te ni mien to (20, 27). Los efec tos clí ni cos te ra péu ti cos son fun da men tal men te lí ti cos so - bre la sin to ma to lo gía po si ti va da do que neu tra li zan la ex ci ta ción psi - co mo triz, las alu ci na cio nes, la des via ción del jui cio por idea ción de - li ran te y el tras tor no psi có ti co del pen sa mien to en la es qui zo fre nia. Es tas ac cio nes se pro du cen cuan do se con si gue el "blo queo des po - la ri zan te", por lo que no son tem pra nas y tam po co se lo gran con in - cre men tos de do sis en el ini cio de tra ta mien to. Cons tan te de di so cia ción pa ra fár ma cos que se li gan al re cep tor do pa mi nér gi co D 2 y al re cep tor se ro to nér gi co 5-HT 2 . Con se cuen cias clí ni cas te ra péu ti cas y efec tos co la te ra les (12, 24, 27). To do li gan do se aco pla al re cep tor de acuer do al gra do de afi ni dad que ten ga ha cia el mis mo. Con es tu dios de bin ding se pue de me dir di cha mag ni tud, tan to in vi tro co mo in vi vo. Si bien los pri me ros es - tu dios fue ron he chos en te ji dos, ac tual men te se pue de rea li zar en se res hu ma nos da da la po si bi li dad de me dir la ra dioac ti vi dad de una sus tan cia a tra vés de neu roi má ge nes. Así, S. Ka pur y P. See man (13) han rea li za do en hu ma nos es tu dios de bin ding pu dien do de ter - mi nar afi ni dad quí mi ca. La afi ni dad, se ex pre sa ma te má ti ca men te por la cons tan te de di so - cia ción del li gan do res pec to del re cep tor al que se aco pla, usán do - se la si gla Kd. El Kd sur ge del co cien te en tre de sa co ple / aco ple: Kd = K off / K on. Ma yor Kd im pli ca ma yor Koff (ma yor de sa co ple) por lo tan to, me - nor afi ni dad. En tre los an tip si có ti cos con ma yor Kd se en cuen tra la clo za pi na, la que tia pi na, la olan za pi na, la ris pe ri do na, etc. Me nor Kd im pli ca ma yor Kon (ma yor aco ple) por lo tan to, ma yor afi - ni dad. En tre los an tip si có ti cos con me nor Kd se en cuen tra el ha lo - pe ri dol. Es tos da tos pue den ve ri fi car se con es tu dios de bin ding en te ji do in vi tro, da do que lue go de 2 ho ras cuan do se lo gra un es ta do de equi - li brio de la reac ción, se es ta ble ce la con cen tra ción de dro ga ne ce - sa ria pa ra lo grar la ocu pa ción del 50% de los re cep to res. En los úl ti mos 10 años se han de sa rro lla do téc ni cas in vi vo con es - tu dios de PET o SPECT com bi na do con ra dio li gan dos co mo spi pe ro - na o ben za mi da. Ka pur S., Re ming ton G. y col. (12), se pro pu sie ron eva luar, en un es tu dio a do ble cie go, a 22 pa cien tes con un pri mer epi so dio de es - qui zo fre nia. To dos los pa cien tes fue ron tra ta dos con ha lo pe ri dol en do sis de 1mg /día (13 pa cien tes) a 2,5 mg /día (9 pa cien tes) du ran - te 2 se ma nas. Los res pon de do res eran 3 pa cien tes del gru po de los 13 que re ci bie ron 1mg /día de ha lo pe ri dol y 7 pa cien tes del gru po de los 9 que re ci bie ron 2,5 mg /día de ha lo pe ri dol. Pa ra las 2 se ma - nas si guien tes, los res pon de do res (10 pa cien tes) con ti nua ron con el mis mo ran go de do sis. Los no res pon de do res (12 pa cien tes) re ci bie - ron 5 mg /día, con el pro pó si to de con ver tir los en res pon de do res. Es - ta ble cie ron los por cen ta jes de ocu pa ción del re cep tor do pa mi nér gi - co D 2 pa ra co rre la cio nar: • Res pues ta clí ni ca: de los 22 pa cien tes es tu dia dos en pri mer epi so dio, 10 pa cien tes res pon die ron con ran gos de do sis de 1 a 2,5 mg /día. El pro me dio del por cen ta je de ocu pa ción de re cep to res do - pa mi nér gi cos fue del 65% al 70 %. Só lo 3 pa cien tes pre sen ta ron SEPs. La do sis re co men da da pa ra una efi caz res pues ta clí ni ca se es ta ble ce en un ran go de 2 a 3 mg /día, en pri mer epi so dio. • SEP: de los 12 pa cien tes no res pon de do res que re ci bie ron 5 mg - /día de ha lo pe ri dol, en las si guien tes 2 se ma nas, 7 pa cien tes pre - sen ta ron SEP. Los SEPs co mien zan a apa re cer por arri ba de 78% de ocu pa ción de los re cep to res do pa mi nér gi cos, con do sis igua les o ma yo res a 5 mg /día. • In cre men tos de la con cen tra ción plas má ti ca de pro lac ti na: con ta - sas de ocu pa ción de re cep to res D 2 me no res al 72%, el 15% de los pa cien tes tu vo re gis tros de hi per pro lac ti ne mia. Con más del 72% de ocu pa ción de re cep to res D 2 el 86% de los pa cien tes tu vie ron hi per - pro lac ti ne mia. Los an tip si có ti cos atí pi cos com par ten el mis mo ran go del 65% de ocu pa ción del re cep tor do pa mi nér gi co D 2 co mo el ha lo pe ri dol pa ra lo grar una ac ción an tip si có ti ca. Sin em bar go hay di fe ren cias en los pa tro nes tem po ra les en el que di chas mo lé cu las atí pi cas ejer cen la ocu pa ción de los re cep to res. Es to sig ni fi ca que con jun ta men te a las va ria cio nes en las con cen tra cio nes san guí neas de los fár ma cos, se pre sen ta una di ná mi ca de aco ple-de sa co ple dro ga-re cep tor (D-R), que in di ca el gra do de afi ni dad quí mi ca del fár ma co. Por ello, las con cen tra cio nes plas má ti cas del fár ma co pue den in fluir pe ro no de - ter mi nar el Kd. El Kd in di ca afi ni dad quí mi ca. No mi de efi ca cia. A di fe ren cia de la afi ni dad quí mi ca, la efi ca cia de pen de rá de la pro - duc ción de cam bios con for ma cio na les del re cep tor una vez pues to en con tac to con el fár ma co. Con una do sis de 350 mg /día de clo za pi na o 500 mg /día de que tia - pi na se de tec tó un 71% de ocu pa ción de re cep to res do pa mi nér gi - cos D 2 en tre la 1º y 2º ho ra de trans cu rri da la ad mi nis tra ción del fár - ma co. Es te ni vel de ocu pa ción de re cep to res D 2 des cen dió a me nos del 60% a las 12 ho ras de la ad mi nis tra ción y cul mi nó en un 26 % de ocu pa ción de re cep to res D 2 a las 24 hs. La olan za pi na, la ris pe - ri do na y el ha lo pe ri dol mos tra ron una ocu pa ción ma yor al 60% lue - go de las 12hs de la ad mi nis tra ción, e in clu so pue den in cre men tar la ocu pa ción de re cep to res D 2 de ma ne ra do sis-de pen dien te, a di fe - ren cia de clo za pi na o que tia pi na (13). Es de des ta car que en los es tu dios men cio na dos, el ha lo pe ri dol no ha te ni do afi ni dad por los re cep to res 5-HT 2 , y que los agen tes atí - pi cos lo gran una ocu pa ción im por tan te de re cep to res se ro to nér gi cos del or den del 80 al 90 % an tes de lo grar la ocu pa ción del 65 o 70% de los re cep to res do pa mi nér gi cos, in clu so an tes de lo grar se el efec - to an tip si có ti co. To dos los an tip si có ti cos pa re cen lo grar un si mi lar por cen ta je de ocu - pa ción al re cep tor do pa mi nér gi co D 2 , di fi rien do en la ve lo ci dad de di so cia ción de di cho re cep tor. ¿Qué im por tan cia pue de te ner di cha va ria ble in vi vo?. Si te ne mos pre sen te lo ex pues to so bre las dis tin tas mo da li da des de li be ra ción de la DA, se po drá in fe rir, que una dro ga que se aco ple y de sa co ple del re cep tor con al ta ve lo ci dad, es ta rá do ta da de una ma - yor ap ti tud pa ra re gu lar la li be ra ción fá si ca de DA sin ge ne rar un dé - fi cit per sis ten te de la mis ma (6). La li be ra ción fá si ca de DA po dría ser re gu la da de una ma ne ra más "fi sio ló gi ca" por las mo lé cu las que ten gan un al to Kd o ba ja afi ni dad. Es ta ca rac te rís ti ca le per mi te aco plar se o no al re cep tor do pa mi nér gi co de acuer do a los ni ve les de DA. Por el con tra rio, és tas rec ti fi ca cio nes "fi sio ló gi cas" de sa rro lla das por los fár ma cos atí pi cos gra cias a su al to Kd, no se pro du ce con los agen tes tí pi cos que tie nen un ba jo Kd y pro du cen un blo queo per - sis ten te. Res pec to del blo queo del re cep tor 5-HT 2 , hay que re cor dar que su in fluen cia en el sis te ma do pa mi nér gi co tam bién es im por tan te, da - do que mo du la la li be ra ción de DA en el es tria do ven tral (ni vel cog - ni ti vo/a fec ti vo) sin mo di fi car la bio dis po ni bi li dad de DA en el es tria - do dor sal (mo tor). Por lo tan to, no ge ne ran SEP en la mis ma di men - sión que los neu ro lép ti cos tí pi cos. Ade más los blo quean tes del re - cep tor 5-HT 2 in hi ben la li be ra ción de Glu des de la ter mi nal glu ta - ma tér gi ca en el es tria do, por lo que por di cha vía, tam bién mo du lan la neu ro trans mi sión do pa mi nér gi ca (20, 21). Carls son M, Carls son A, So ren sen S. y co la bo ra do res (5) es tu dia ron en ra tas los efec tos del blo queo se ro to nér gi co del re cep tor 5-HT 2 uti li zan do MDL 100907 com pa ran do con tra ha lo pe ri dol en va rios 20 // PSICOFARMACOLOGÍA

mo de los de hi pe rac ti vi dad. Lo gra ron de sen ca de nar 2 hi per do pa mi - ner gias y 2 hi po glu ta ma ter gias. La hi per do pa mi ner gia lo gra da con an fe ta mi na o con el in hi bi dor del DAT GBR12909 res pon dió me jor al ha lo pe ri dol. Por el con tra rio, la hi po glu ta ma ter gia lo gra da con MK-801 (an ta go nis ta no com pe ti ti vo del re cep tor NM DA) o el D-CPPe ne (an ta go nis ta com pe ti ti vo del re cep tor NM DA) res pon die - ron me jor al MDL 100907. Se pue de de du cir que no to das las psi - co sis pue den te ner el mis mo pa trón de dis fun ción en las di fe ren tes neu ro trans mi sio nes, por lo que las res pues tas de los an tip si có ti cos de pen de rán de esas di fe ren cias. Con clu sio nes La DA a tra vés del au to re cep tor do pa mi nér gi co D 2 pro mue ve la hi - per po la ri za ción neu ro nal. Su blo queo en lo agu do pro mue ve la li be - ra ción de DA, com pen san do el blo queo del re cep tor do pa mi nér gi co D 2 post-si náp ti co. Su blo queo sos te ni do lue go de 21 días pro mue - ve un es ta do de hi pe rex ci ta bi li dad de la neu ro na do pa mi nér gi ca que se co no ce co mo "blo queo des po la ri zan te" da do que es una des po la - ri za ción con ti nua no fun cio nal y pre si náp ti ca. Anu la la li be ra ción de DA pre-si náp ti ca men te an te es tí mu los irre le van tes (ac ción te ra péu - ti ca), en un in ten to por nor ma li zar el ex ce so. La ac ción te ra péu ti ca no res tau ra en el sis te ma un equi li brio nor - mal. Que el sis te ma fun cio ne ba jo un "blo queo des po la ri zan te" no es una con di ción fi sio ló gi ca. Se tra ta de un equi li brio pa to ló gi co. Los agen tes atí pi cos pue den pro du cir sus ac cio nes far ma co ló gi cas a ni vel del ATV no ge ne ran do con se cuen cias mo to ras al no mo di fi car los ni ve les de DA en SNc. Los agen tes atí pi cos tie nen un al to Kd, pu dien do mo du lar más ajus - ta da men te la li be ra ción fá si ca de DA. En cam bio los agen tes tí pi cos por su ba jo Kd anu lan las va ria cio nes de dis po ni bi li dad de DA, da - da la per sis ten cia del blo queo a ni vel del au to re cep tor. La rá pi da di so cia ción dro ga-re cep tor D 2 , pro du ce: a) efec to an tip si - có ti co, b) es ca sa pro duc ción de SEP, c) me jo ra la en fer me dad de Par kin son tan to en lo mo tor co mo en los tras tor nos con duc tua les pri ma rios o se cun da rios al tra ta mien to con L-Do pa. Un pró xi mo de - sa fío, se rá eva luar la di ná mi ca in tra ce lu lar (efi ca cia) a par tir de los even tos de mem bra na, pa ra la com pren sión del me ca nis mo de ac - ción de los fár ma cos y de la neu ro bio lo gía de la es qui zo fre nia. Re fe ren cias Bi blio grÆ fi cas 1- Aghajanian G, Marek G: Serotonin Induces Excitatory Postsynaptic Potentials in Apical dendrites of neocortical pyramidal cells. Neuropharmacology 1997; 36(4-5): 589-599. 2- Blakely Randy: Dopamine’s reversal of fortune. Science 2001; 293: 2407-2409. 3- Breier A, Su T-P, Saunders R: Schizophrenia is associated with elevated amphetamine-induced synaptic dopamine concentrations: Evidence from a novel positron emission tomography method. Proc Natl Acad Sci 1997; 94: 2569-2574. 4- Carlsson A: Neurocircuitries and neurotransmitters interactions in schizophrenia. 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