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15 - JL Cacharrón - Marzo de 2012

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Uso racional de fármacos hipolipemiantes en el adulto mayor (Primera parte)

Introducción Las

Introducción Las dislipemias son alteraciones cualitativas y cuantitativas en los diversos grupos de lipoproteínas plasmáticas. Cada grupo de ellas participa en distintos pasos del transporte sanguíneo de lípidos y se caracteriza por su diferente contenido relativo de colesterol libre o esterificado, triglicéridos y fosfolípidos, y por su constitución proteica. La importancia del estudio de los fármacos que modifican el metabolismo lipídico radica en el mayor conocimiento actual sobre la relación entre el colesterol plasmático y la aparición de enfermedad ateroesclerótica coronaria. Los resultados de los ensayos clínicos, de prevención primaria y secundaria, han demostrado que el uso de fármacos hipolipemiantes se asocia con una reducción significativa del riesgo de eventos coronarios, lo que produce una disminución de la mortalidad y morbilidad cardiovascular. Las dislipemias primarias son aquellas que se deben a alteraciones genéticas que afectan a las apoproteínas, a las enzimas que intervienen en su metabolismo -como la lipoproteína lipasa (LPL), lipasa hepática (LH), lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT)- o a los receptores celulares de las lipoproteínas circulantes. Las dislipemias secundarias se producen por alteraciones adquiridas en la funcionalidad de algunos de estos componentes, por efecto del tipo de alimentación o de patologías subyacentes. Metabolismo de las lipoproteínas Durante el período posprandial, el catabolismo de los quilomicrones (Q) se realiza por la LPL del endotelio vascular y requiere de apoC-II que adquiere de la circulación proveniente de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). El aumento de Q por déficit genético de LPL es muy raro, pero más raro aún es el que se debe a un déficit de apoC-II. Es más frecuente, en cambio, el descenso en la actividad de la LPL, por hipoinsulinemia o por resistencia insulínica, hechos que se asocian con aumento de los triglicéridos (TG) en forma menos severa. Cuando la LPL degrada los Q, se producen partículas remanentes que recibieron apoE de las HDL circulantes. Estos remanentes son reconocidos por receptores específicos hepáticos, en forma variable en función de la isoforma de apoE que presenta el paciente (homocigotos para apo E2, E3 o E4). En los homocigotos para apo E2, suele presentarse una muy marcada acumulación de lipoproteínas remanentes ante situaciones clínicas asociadas a mayor producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) (como en obesidad y diabetes) o por una actividad reducida de los receptores hepáticos que reconocen las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL) (como en el hipotiroidismo). La producción de las VLDL depende de la tasa de secreción de su apoproteína estructural y del aporte al hepatocito de ácidos grasos, glucosa, colesterol endógeno y exógeno y del alcohol. La hiperproducción de VLDL es una forma común en algunas dislipemias primarias o secundarias como diabetes y alcoholismo. Los TG de las VLDL son hidrolizados por la LPL, formándose las IDL, la mayoría de las cuales son eliminadas por el hígado. Normalmente, una fracción de IDL sufre una hidrólisis adicional de sus TG por la LH, generando las LDL. Estas partículas son reconocidas por los receptores hepáticos con menor afinidad que las IDL, lo que prolonga su vida media plasmática, hecho similar al observado en la menopausia. Los trastornos genéticos (hipercolesterolemia familiar homocigota o heterocigota) o funcionales (hipotiroidismo) del receptor hepático, se caracterizan por elevaciones importantes de LDL y enfermedad vascular precoz. Las partículas de LDL, son muy heterogéneas en tamaño y contenido lipídico, además de su baja afinidad por sus receptores fisiológicos, por lo que son tomadas por los monocitosmacrófagos del endotelio vascular y son elementos importantes en el proceso aterogénico. Las HDL se forman desde la síntesis y lipidación de la apoA- I en el hígado e intestino, para formar la pre beta-HDL naciente y luego la pre beta-HDL rica en TG. Esta se convierte en HDL madura por efectos de la LCAT. Las HDL son responsables del transporte reverso del colesterol desde los tejidos periféricos (incluidos los macrófagos de la pared arterial por un mecanismo mediado por el ABCA1) hasta el hígado para su eliminación lo que es mediado por el SR-B1. Ante un déficit en el catabolismo de las VLDL, el pool de HDL será menor y por lo tanto el colesterol-HDL estará disminuido. Por alguno de estos mecanismos o por alteraciones genéticas de su proteína específica estructural, la mayor parte de los pacientes con hipertrigliceridemia, presentan concentraciones bajas de colesterol-HDL, condición epidemiológicamente ligada a un aumento del riesgo cardiovascular. Dislipemias y enfermedad aterosclerótica Las dislipemias son trastornos comunes de observar en diferentes edades. Las más frecuentes son la elevación del colesterol-LDL, de las VLDL o de ambas, originadas por una combinación de tendencias familiares y excesos dietéticos. Varios síndromes hiperlipidémicos tienen mecanismos patogénicos específicos, pero sólo subyacen en una minoría de los pacientes hipercolesterolémicos. Estos son: - Receptores de LDL defectuosos (hipercolesterolemia familiar). - Déficit de LPL (hiperlipidemia Tipo I, hipertrigliceridemia primaria). - Aclaramiento deficiente de las partículas residuales (hiperlipidemia tipo III, disbetalipoproteinemia familiar). La clasificación de Frederickson de las hiperlipidemias se utiliza a menudo para agrupar estos trastornos (Tabla 1). Está demostrada la relación entre el colesterol LDL y HDL y el riesgo de enfermedad coronaria. Cuanto más alto es el valor del colesterol-LDL (C-LDL) y más bajo el de colesterol- HDL (C-HDL) mayor es el riesgo, y los dos factores actúan en 8 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 15 | Marzo de 2012 TABLA 1 Tipo I IIa IIb III IV V Clasificación de Frederickson de las hiperlipidemias Concentraciones de colesterol y Lipoproteínas específicas TG plasmáticos TG muy elevados Aumento de QM Colesterol ligeramente elevado VLDL normales Colesterol elevado Aumento de LDL TG normales Colesterol elevado Aumento de LDL y VLDL TG elevados Colesterol elevado Exceso de partículas IDL TG elevados residuales Colesterol normal Aumento de VLDL TG elevados LDL normales TG muy elevados Aumento de QM Colesterol ligeramente elevado Aumento de VLDL forma independiente. Sin embargo, hasta ahora, no está tan claro el riesgo planteado por un nivel elevado de TG ya que estos tienen una estrecha relación inversa con el C-HDL, a tal punto que no ha sido claro separar los dos factores cuando se intenta analizar el riesgo de los TG aisladamente, aunque en la actualidad hay evidencias muy claras de que la hipertrigliceridemia aislada aumenta el riesgo cardiovascular. Además, los triglicéridos dependen de cuán rápidamente se miden después de las comidas y si el paciente ha aumentado o perdido peso recientemente, por lo que para estandarizar su medición, estos deben medirse luego de un ayuno de 10-12 horas. En prevención primaria, los puntos de corte lipídicos, ignorando los efectos de la edad y el sexo del paciente, son los siguientes: Colesterol total: menor de 193 mg/día; C-LDL: menor de 116 mg/día; C-HDL: mayor de 50 mg/día; TG: menor de 77 mg/día. En los pacientes con enfermedad ateroesclerótica (prevención secundaria) o en pacientes con diabetes mellitus, el C-LDL no debe exceder los 100 mg/día. Es deseable una relación C-LDL/C-HDL menor de 2,5 y si esta es mayor de 3 ya es considerada elevada. Los puntos de corte para el C-HDL y los TG son similares a los de la prevención primaria. Estos puntos de corte necesariamente son arbitrarios debido a que la relación entre los niveles de colesterol y la enfermedad coronaria es continua en la población general. Lo mismo se aplica para los niveles de TG. Los valores anormales son más significativos en los jóvenes, hombres y cuando se asocian a otros factores de riesgo tales como la diabetes, tabaquismo, hipertensión arterial y obesidad, especialmente de tipo abdominal o bien antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura. Manejo inicial Una vez que se confirmó el grado y tipo de dislipemia y que se buscaron y trataron las causas de dislipemia secundaria, se deben iniciar las medidas dietéticas y cambios en el estilo de vida. Estas medidas deben ser siempre el primer paso en el tratamiento para regular los lípidos. Si la dieta, el control del peso, la interrupción del hábito de fumar, beber menos alcohol y aumentar la actividad física no reducen adecuadamente los niveles de lípidos hasta valores normales dentro de los 3-6 meses, o antes en los pacientes con enfermedad coronaria conocida, y si el paciente sigue teniendo riesgo elevado, se debe asociar al tratamiento previamente mencionado el farmacológico, como aditivo a una dieta intensificada. Sin embargo, puede ser necesario utilizar fármacos hipolipemiantes, además de la dieta, al comienzo en algunos pacientes con hipercolesterolemia primaria grave o en aquellos con concentraciones plasmáticas de triglicéridos mayores de 400 mg/dl. En los pacientes con enfermedad coronaria conocida y formas familiares de dislipemias es particularmente adecuada la indicación precoz de fármacos. En la mayoría de los casos se debe establecer el nivel de C-LDL por lo menos en dos oportunidades en ayunas antes de iniciar el tratamiento farmacológico. Las drogas hipolipemiantes destinadas a corregir un factor de riesgo permanente (hipercolesterolemia) deben ser utilizadas por períodos prolongados, muchas veces durante toda la vida, por lo que debe monitorizarse periódicamente su eficacia y su tolerancia. Conceptos generales de hipolipemiantes en relación con la edad Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de morbimortalidad en la población adulta y la prevalencia de las más importantes –enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, hipertensión arterial – se incrementan con la edad. La OMS expresa “la creciente longevidad en los países en desarrollo produciría en los años venideros un aumento correspondiente de la prevalencia de las enfermedades cardiovasculares y de la discapacidad relacionada con ellas, a menos que mediante medidas preventivas se logre compensar las tendencias demográficas. Los problemas de salud de las personas de edad, que a menudo incluyen enfermedades cardiovasculares, tendrían mayor importancia desde los puntos de vista médico, social y económico”. En función de lo expresado es de suma importancia consensuar las medidas preventivas para la población adulta. Aunque la importancia de la dislipidemia como factor de riesgo en los ancianos ha sido discutida, recientes estudios sugieren que la dislipidemia juega un papel fundamental en la progresión de la enfermedad coronaria y es un predictor importante de eventos isquémicos en adultos mayores. En los Estados Unidos en 1994, el 60% de los ingresos por infarto agudo de miocardio fueron de pacientes mayores de 65 años y el 32% de mayores de 75 años. The Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) demostró que aproximadamente el 50% de los pacientes mayores de 65 años califican para terapia dietética de hipercolesterolemia y aproximadamente 10 al 25% para farmacoterapia, basado Editorial Sciens | 9

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