15 - LR Guelman - Agosto 2002

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Cambios en la proteína reguladora de proteína G, RGS-4, en la esquizofrenia.

15 - LR Guelman - Agosto

Cambios en la proteína reguladora de proteína G, RGS-4, en la esquizofrenia. DRA. LAURA RUTH GUELMAN Dra. de la Universidad de Buenos Aires. Jefa de Trabajos de la 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Investigadora del CONICET. e-mail: lguelman@fmed.uba.ar Re su men La etio lo gía de la es qui zo fre nia in vo lu cra una com bi na ción de fac - to res ge né ti cos y epi ge né ti cos sien do la cor te za pre fron tal el si tio don de ocu rren las ma yo res al te ra cio nes. Los re cep to res pre sen tes en es ta re gión al te ra da tie nen en co mún un com po nen te: es tán aco pla - dos a la pro teí na G. En con se cuen cia, la cas ca da de even tos que mo du lan la for ma ción y li be ra ción de la se ñal pre si náp ti ca y la trans duc ción post si náp ti ca me dia da por los re cep to res aco pla dos a pro teí na G, po dría ser un pun to cla ve que po dría es tar fa llan do en la es qui zo fre nia. La ac ti va ción de una pro teí na G es ini cia da por la unión del ago nis - ta a su re cep tor, ge ne rán do le a és te un cam bio con for ma cio nal que es trans mi ti do a la pro teí na G, cau san do que la su bu ni dad Ga li be - re el GDP y se una al GTP. Pos te rior men te, la su bu ni dad a se di so - cia de la bg y ca da uno de es tos com po nen tes es ca paz de ac ti var dis tin tos efec to res. La se ña li za ción ter mi na cuan do la su bu ni dad a hi dro li za GTP, vuel ve al es ta do uni do a GDP y se rea so cia con el dí - me ro bg pa ra vol ver a for mar el he te ro trí me ro inac ti vo. Las pro teí nas ac ti va do ras de GT Pa sas (GAPs o RGS), son in du ci das por la ac ti va - ción del re cep tor pa ra "apa gar" la se ña li za ción. La ex pre sión de la RGS-4 se en con tró re du ci da de un 50 a un 84 % en la ma yo ría de los pa cien tes es qui zo fré ni cos. Es ta pro teí na re du - ce la du ra ción de la res pues ta ya sea en re cep to res aco pla dos a pro - teí na G pre si náp ti cos o post si náp ti cos, in clu yen do el re cep tor me ta - bo tró pi co glu ta ma tér gi co (Gq y Gi), el se ro to nér gi co 5-HT 2 (Gq), el co li nér gi co mus ca rí ni co M 1 (Gq) y el do pa mi nér gi co D 2 (Gi). La dis mi nu ción en los ni ve les de RGS-4 po dría ser un me ca nis mo adap ta ti vo pa ra com pen sar el ex ce so de do pa mi na (DA) en el pa - cien te con es qui zo fre nia y así res ta ble cer la fun ción mo du la to ria nor mal del cir cui to, o po dría ser un fac tor cau sal. Pa la bras cla ve es qui zo fre nia • RGS-4 • pro teína G In tro duc ción La es qui zo fre nia afec ta más del 1% de la po bla ción mun dial, con sín to mas clí ni cos que apa re cen en la ado les cen cia tar día o la adul - tez tem pra na. La etio lo gía de la es qui zo fre nia in vo lu cra una com bi na ción de fac - to res ge né ti cos y epi ge né ti cos, en pro ce sos del neu ro de sa rro llo, con apro xi ma da men te 10 si tios cro mo só mi cos vin cu la dos a la en fer me - dad, sien do la cor te za pre fron tal el si tio don de ocu rren las ma yo res al te ra cio nes (2, 15). Los cam bios en la cor te za pre fron tal pa re ce rían in vo lu crar una con tra-adap ta ción neu ro quí mi ca com pen sa to ria. En to dos los ca sos, los re cep to res in vo lu cra dos tie nen en co mún un com po nen te: es tán aco pla dos a la pro teí na G. En con se cuen cia, el én fa sis se ha pues to en de ter mi nar al gún si tio de anor ma li dad en la cas ca da de even tos que mo du lan la for ma ción y li be ra ción de la se - ñal pre si náp ti ca y la trans duc ción post si náp ti ca me dia da por los re - cep to res aco pla dos a pro teí na G (1), ya que se en con tró que dis tin - tas en fer me da des se ca rac te ri za ban por una in su fi cien te o ex ce si va trans mi sión de se ña les. Los de fec tos o ex ce sos en la ac ti va ción de la pro teí na G y sus pro teí nas re gu la do ras pue den cau sar en fer me da - des de dis tin tas for mas. La pro duc ción de una pro teí na G de fec tuo sa, que no pue de hi dro li - zar GTP y ter mi nar la se ñal, pro du ce una ac ti vi dad ele va da y per sis - ten te del efec tor aún en au sen cia del es tí mu lo. La dis mi nu ción de la pro duc ción de una pro teí na G nor mal o la pro duc ción de una pro - teí na G ines ta ble pue de re du cir la res pues ta nor mal a la es ti mu la - ción. Por ejem plo, pue de pro du cir se una en fer me dad por ex ce so de la se ñal (en el có le ra, una mu ta ción en Gas in hi be la hi dró li sis del GTP; en los ade no mas adre na les, una mu ta ción en Gai in hi be la hi - dró li sis del GTP); por de fi cien cia de la se ñal (en el pseu do hi po pa ra - ti roi dis mo hay una dis mi nu ción de la res pues ta a hor mo nas por al - te ra cio nes en Gas) o por una se ñal ina de cua da o ex ce si va (la to xi na Per tus sis in du ce una mo di fi ca ción en un ami noá ci do del Gai, blo - quea la ac ti va ción por el re cep tor y dis mi nu ye la se ñal; en la Hi per - ten sión Esen cial, una su bu ni dad b de fec tuo sa au men ta la ac ti va - ción del re cep tor e in cre men ta la se ñal). En es ta re vi sión se des cri bi rán los sis te mas de re cep ción aco pla dos a pro teí na G, así co mo su me ca nis mo de ac ción y su re gu la ción y su po si ble re la ción con la es qui zo fre nia. Me ca nis mo de ac ción de la pro teí na G. Unión a re cep to res La se ña li za ción a tra vés de re cep to res aco pla dos a pro teí na G es tá in vo lu cra da en las res pues tas ce lu la res a es tí mu los ex tra ce lu la res, lo cual de be es tar muy re gu la do a cor to y lar go pla zo (5). Los re cep - to res aco pla dos a pro teí na G jue gan un rol im por tan te en la trans - duc ción de se ña les y son blan cos de un gran nú me ro de dro gas te - ra péu ti cas (5). Es tos re cep to res tie nen una es truc tu ra en co mún: po seen 7 do mi - nios trans mem bra na co nec ta dos por 3 bu cles ex tra ce lu la res y 3 ci - to plas má ti cos. Los bu cles ex tra ce lu la res y to das las por cio nes de los do mi nios que apun tan ha cia el la do ex tra ce lu lar son los do mi nios de la unión al li gan do; los bu cles ci to plas má ti cos y el ex tre mo car bo xiter mi nal con tie nen los si tios de unión a la pro teí na G y el de fos fo - ri la ción pa ra la cas ca da de de sen si bi li za ción (12) (Fi gu ra 1). Re cep to res de fa mi lias de di ver sa es truc tu ra mo le cu lar y vías de se - ña li za ción di fe ren te se pue den co mu ni car unos con otros com par - tien do com po nen tes de se ña li za ción, co mo por ejem plo una mis ma pro teí na G. Co mo re sul ta do, las cé lu las pue den re gis trar y pro ce sar si mul tá nea men te es tí mu los dis tri bui dos en un com ple jo me dio am - bien te, de una ma ne ra efi cien te y or de na da (8). Las pro teí nas G son pro teí nas trans duc to ras de se ña les que se ubi - can en la su per fi cie in ter na de las mem bra nas ce lu la res. Son he te - ro trí me ros (tres su bu ni da des di fe ren tes) que me dian los efec tos de una gran can ti dad de se ña les bio ló gi cas y de com pues tos far ma céu - ti cos im por tan tes des de el pun to de vis ta mé di co (13). FIGURA 1 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G PSICOFARMACOLOGÍA // 11

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