15 - VA Edgar, GM Guardo - Agosto
Antipsicoticos atípicos y su relación con el sistema de citocromo P-450 Resumen El ob je ti vo de es te tra ba jo fue rea li zar una ac tua li za ción acer ca de las in te rac cio nes de los an tip si có ti cos tí pi cos, y par ti cu lar men te de los atí pi cos, con las isoen zi mas del ci to cro mo P-450. Pa ra ello, se re vi só ex haus ti va men te la bi blio gra fía en Med li ne® has ta la ac tua - li dad, así co mo tam bién li bros es pe cia li za dos en el te ma. No obs - tan te la gran can ti dad de in te rac cio nes des crip tas, de ben te ner se en cuen ta va rios fac to res pa ra de ter mi nar si es tas in te rac cio nes son clí - ni ca men te sig ni fi ca ti vas. Introducción El ci to cro mo P-450 mo noo xi ge na sa es uno de los prin ci pa les sis te - mas en zi má ti cos em plea dos por el or ga nis mo pa ra me ta bo li zar fár - ma cos, ade más de otras sus tan cias quí mi cas. Es te sis te ma en zi má - ti co es tá com pues to por dos com po nen tes pro tei cos: una pro teí na que con tie ne hie rro (he mo pro teí na), de no mi na da ci to cro mo P-450 y una fla vo pro teí na de no mi na da ci to cro mo P-450 re duc ta sa. La he - mo pro teí na es la res pon sa ble de unir y ce der el oxí ge no al fár ma co, mien tras que la re duc ta sa fa ci li ta la oxi da ción, me dian te el trans - por te de elec tro nes des de el NADPH (ni co ti na mi da ade ni na di nu - cleó ti do fos fa to re du ci da) al com ple jo ci to cro mo P-450 (1). El tér - mi no P-450 pro ce de de su ca ta lo ga ción ini cial co mo un pig men to (P) he pá ti co de co lor ro jo, con un pi co de aná li sis es pec tro fo to mé - tri co de 450nm (2). Las isoen zi mas de es te com ple jo se de no mi nan con la abre via tu ra CYP (cy toch ro me P-450) se gui do de un nú me ro que iden ti fi ca a la fa mi lia gé ni ca (una se cuen cia de ami noá ci dos idén ti ca su pe rior al 40%), una le tra ma yús cu la que iden ti fi ca a la sub fa mi lia (ho mo lo gía de ami noá ci dos su pe rior al 55%) y otro nú - me ro que de fi ne la isoen zi ma (3). Des de el pun to de vis ta bio quí mi - co, se tra ta de pro teí nas con un pe so mo le cu lar que os ci la en tre 50.000 y 60.000 dal tons. Se ha des cri to una gran va ria bi li dad in te rin di vi dual por po li mor fis - mo ge né ti co en la ex pre sión de cier tas isoen zi mas, bá si ca men te CYP 2D6 y 2C (4). Tam bién exis te una apre cia ble va ria bi li dad en la ex - pre sión de las en zi mas CYP450 con res pec to a la edad de los in di - vi duos, de mo do que, por ejem plo, la ac ti vi dad 3A4 es muy ba ja en neo na tos, al can za su má xi ma ex pre sión en la edad adul ta jo ven (y des cien de en tre los 20 y 80 años) (5). El se xo tam bién in flui ría en la ex pre sión de es tas en zi mas. En in ves ti ga ción bá si ca se ha de mos - tra do que las hem bras po seen una ma yor ac ti vi dad de 2C19 y 3A4 que los ma chos (5), mien tras que lo con tra rio ocu rre con 1A2 (6). La die ta y el es ti lo de vi da tam bién ejer cen una no ta ble in fluen cia en la ex pre sión o la ac ti vi dad de las en zi mas P-450: la ac ti vi dad 1A2 pue de ver se in cre men ta da en fu ma do res, con su mi do res de cier tas ver du ras y die tas ba jas en pro teí nas y ri cas en car bo hi dra tos, mien tras que es tá dis mi nui da (al igual que la ac ti vi dad de 3A4) por el con su mo de vi no (7). Los fár ma cos pue den in te rac tuar de dos for mas con las isoen zi mas P-450: co mo sus tra to, pa ra su me ta bo li za ción o co mo mo di fi ca do - res de su ac ti vi dad, dan do lu gar a una in hi bi ción o a una in duc ción en zi má ti ca. Es tas en zi mas son res pon sa bles del me ta bo lis mo he pá - ti co de apro xi ma da men te 90% de los fár ma cos uti li za dos en la clí - ni ca (8). Sin em bar go, la re le van cia clí ni ca de cual quier in te rac ción far ma co ló gi ca va a es tar con di cio na da por mu chos más fac to res (9): la fre cuen cia epi de mio ló gi ca de la com bi na ción, la pro pia fre cuen - cia de la in te rac ción cuan do los fár ma cos son coad mi nis tra dos, el ín di ce te ra péu ti co de las sus tan cias in te rac tuan tes o la po si bi li dad de es ta ble cer una pau ta po so ló gi ca per so na li za da. La in for ma ción so bre las in te rac cio nes po ten cia les en tre fár ma cos que afec tan las isoen zi mas CYP pue de pro ce der de di ver sas fuen tes: un gran nú me ro de es tu dios in vi tro, es tu dios far ma co ci né ti cos (en me nor me di da) y el in for me de ca sos, en el mar co de la in ves ti ga - ción clí ni ca (10). El com ple jo en zi má ti co del CYP-450 cons ti tu ye una fa mi lia de más de 30 isoen zi mas (se han des cu bier to más de 36, de las cua les 12 se en cuen tran en to dos los ma mí fe ros), lo ca li za dos bá si ca men te en el re tí cu lo en do plás mi co y mi to con drias de los he pa to ci tos, aun que tam bién se han des cri to en mu co sa gas troin tes ti nal, pul món, ri ño - nes, ce re bro y piel. Se han es tu dia do las ca rac te rís ti cas ge né ti cas del CYP: se tra ta de una su per fa mi lia com pues ta al me nos por 211 ge nes, pre sen tes tan to en cé lu las eu ca rion tes ani ma les y ve ge ta les co mo en pro ca rion tes. Es tu dios se cuen cia les de la ge né ti ca del CYP, des de las cé lu las bac te ria nas al hom bre in di can que el gen ini cial de es te CYP tie ne una an ti güe dad de más de 3.500 mi llo nes de años. Es te sis te ma en zi má ti co se en car ga del me ta bo lis mo oxi da ti - vo de mu chos com pues tos en dó ge nos (es te roi des, pros ta glan di nas, etc.), así co mo de com pues tos exó ge nos (tó xi cos y fár ma cos). Es tos, ade más de sus tra tos, pue den ejer cer efec tos in hi bi to rios o es ti mu - la to rios de va ria da in ten si dad so bre una o va rias de es tas en zi mas, lo que se tra du ce, des de el pun to de vis ta clí ni co, en po ten cia les in - te rac cio nes far ma co ló gi cas (11). Los re cien tes avan ces en la com pren sión de la es qui zo fre nia jun to con es tu dios neu ro cien tí fi cos de los me ca nis mos de ac ción de la me di ca ción an tip si có ti ca han lle va do a un re na ci mien to en el de sa - rro llo de nue vas dro gas in clu yen do un es pec tro te ra péu ti co ex pan di - do pa ra el tra ta mien to de la es qui zo fre nia y su uti li za ción en otras pa to lo gías (tras tor nos bi po la res, de li rium, tras tor no ob se si vo-com - pul si vo, tras tor nos de per so na li dad). Los an tip si có ti cos atí pi cos pre - sen tan una ma yor se lec ti vi dad pa ra las ac cio nes te ra péu ti cas que pa ra los sín to mas ex tra pi ra mi da les. Va rias dro gas psi co tró pi cas son co mún men te com bi na das con agen - tes an tip si có ti cos. Ta les com bi na cio nes pue den in du cir efec tos far - ma co di ná mi ca men te ba sa dos, pre su mi ble men te adi ti vos (por ejem - plo, se da ti vos o mo di fi ca do res del es ta do de áni mo) o efec tos ad ver - sos au to nó mi cos, de pre so res car día cos o tó xi cos pa ra el SNC. In te - rac cio nes clí ni ca men te sig ni fi ca ti vas tam bién sur gen de bi do a la com pe ti ción con, o a la in duc ción, de en zi mas he pá ti cas mi cro - so ma les del ci to cro mo P-450, par ti cu lar men te las isoen zi mas CY P3A4, 1A2 y 2D6, por me dio de las cua les la ma yo ría de los an - tip si có ti cos son me ta bo li za dos. Ta les in te rac cio nes far ma co ci né ti - cas pue den au men tar las con cen tra cio nes cir cu lan tes de an tip si có - ti cos (de dro gas tí pi cas y atí pi cas co mo la clo za pi na) a ran gos po - ten cial men te tó xi cos, los cua les pue den lle var a un au men to del ries go de efec tos ad ver sos. Es tas in te rac cio nes ocu rren par ti cu lar - men te con los an ti de pre si vos ISRS. Las in te rac cio nes me ta bó li cas que lle van a me no res in cre men tos de las con cen tra cio nes de los an - tip si có ti cos pue den sur gir al com bi nar es tas dro gas con otros an ti - de pre si vos, ben zo dia ze pi nas o pro pra no lol. En con tras te, la ma yo ría de los an ti con vul si van tes, ex cep to el áci do val proi co, in du cen el me - ta bo lis mo oxi da ti vo de los an tip si có ti cos y pue den dis mi nuir las con - cen tra cio nes plas má ti cas a ni ve les po ten cial men te sub te ra péu ti cos, con au men to no pre de ci bles lue go de su dis con ti nua ción (12). Da do que el uso si mul tá neo de múl ti ples agen tes psi co tró pi cos es fre cuen - te, se re quie re una es pe cial pre cau ción pa ra evi tar con se cuen cias no de sea das de efec tos ad ver sos in te rac ti vos de bi do a in te rac cio nes me di ca men to sas, las cua les pue den ser se ve ras o fa ta les (13). La ma yo ría de las dro gas psi co tró pi cas son me ta bo li za das por las en zi mas he pá ti cas del ci to cro mo P-450. En los hu ma nos exis ten 5 isoen zi mas in vo lu cra das en es te pro ce so. La ac ti vi dad de es tas en - zi mas pue de ser mo du la da por un nu me ro de dro gas co mún men te uti li za das, pu dien do pro vo car in te rac cio nes po ten cial men te pe li gro - sas. La ma yo ría de los ISRS son in hi bi do res po ten tes de las en zi mas del CYP P-450. En con se cuen cia, las con cen tra cio nes plas má ti cas de los an ti de pre si vos tri cí cli cos (ATC) o de la clo za pi na pue den au - men tar has ta ni ve les tó xi cos. En con tras te, la car ba ma ze pi na in du - ce a la ma yo ría de es tas isoen zi mas. Es to po ten cia la eli mi na ción de ATC y de an tip si có ti cos y pue den cau sar un se rio ries go de re cu rren - cia de sín to mas de pre si vos o psi có ti cos. Mas aun, 5-10% de la po - bla ción son me ta bo li za do res len tos del CYP2D6. Es te gru po es ta pre dis pues to a un au men to de los efec tos ad ver sos en do sis mo de - ra das de la me di ca ción (14). El po ten cial de in te rac cio nes dro ga-dro ga en pa cien tes psi quiá tri cos 4 // PSICOFARMACOLOGÍA
