16 - V Fernández Pinto - Octubre 2002

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Factor de liberación de corticotrofina: su estatuto como neurotransmisor. Nuevos targets farmacológicos

16 - V Fernández Pinto - Octubre

Factor de liberación de corticotrofina: su estatuto como neurotransmisor. Nuevos targets farmacológicos. Resumen Ante situaciones de estrés el sistema de neurotransmisión del factor liberador de corticotrofina (CRF) interviene en la coordinación de las respuestas endócrinas, conductuales y autonómicas tendientes a promover la supervivencia. Recientemente han sido caracterizados dos tipos principales de receptores al factor liberador de corticotrofina: el tipo1 (R-CRF1) y el tipo 2 (R-CRF2). Los neuropéptidos CRF y urocortina (UCN) se destacan en este sistema como ligandos endógenos. Se ha identificado también una proteína denominada CRF-binding protein (CRF-BP) que tiene la capacidad de unirse e inactivar funcionalmente al CRF. A su vez, las disfunciones del sistema CRF se vinculan con la fisiopatología de los trastornos de ansiedad, del trastorno depresivo, del trastorno de la conducta alimentaria, y de la enfermedad de Alzheimer. Se encuentran en desarrollo nuevos fármacos que actúan en diferentes sitios del sistema CRF configurando nuevas perspectivas para el tratamiento racional de importantes patologías psiquiátricas y neurológicas. Palabras Clave Estrés • CRF • R-CRF1 • R-CRF2a • Trastornos de ansiedad • Depresión. Introducción Desde hace años se postula la participación de los eventos ambientales adversos, como generadores de estrés. El estudio de sus expresiones, se realiza en distintos niveles de procesamiento: el molecular, el celular, el neurofisiológico, el cognoscitivo, el psicológico y el sociológico. De las evidencias empíricas se avanza hacia correlatos científicos sólidos nutridos por los valiosos aportes de la neurociencia moderna. Eric Kandel sostiene que la meta principal de la neurociencia consiste en entender al cerebro (brain) como productor de la individualidad de la acción humana, la mente (mind). Con un enfoque multidisciplinario, este autor enlaza los eventos moleculares “cerebrales” y los procesos “mentales”, posibilitando el entendimiento de lo que nos hace “ser lo que somos”(17,18). Derivado de enfoques múltiples el concepto moderno establece que: “cuando el cerebro funciona, aparece la mente” (“as the brain goes, so goes the mind”) (16). Las funciones intelectuales más elaboradas son el producto del procesamiento de la información, que es llevada a cabo por interconexiones neuronales dispuestas en serie y en paralelo, entre las diversas estructuras cerebrales que conforman neurocircuitos. Éstos conectan a las diferentes cortezas cerebrales con áreas subcorticales formando cicuitos en bucles (loops) cortico-subcorticales, que luego de procesar la señalización en dichas estructuras, retornan a la corteza. A su vez el cerebro se modifica en forma constante con el aprendizaje y la experiencia, produciéndose cambios en las conexiones sinápticas neuronales y por consiguiente, en los circuitos involucrados. Así, el ambiente y las experiencias vividas marcan las diferencias individuales, dando una particularidad “única” a cada sujeto en su percepción, construcción cognitiva del entorno y generación de conductas, de acuerdo a su historia previa (subjetividad). Con una visión integradora, hoy se puede entender al sistema nervioso central (SNC) como incluido dentro del cuerpo y éste incluido en el entorno. Estos sistemas interactúan en un sentido bidireccional, involucrando a la plasticidad neuronal y al procesamiento cognoscitivo (sistémico) con las salidas somáticas y psicológicas (26). En estas últimas décadas se han ido identificando las vías involucradas en el procesamiento del miedo y la ansiedad. Se destacan como componentes esenciales de este circuito las cortezas sensoriales primarias, las cortezas de asociación uni y polimodales y las estructuras del sistema límbico. Entre éstas, cabe mencionar a la corteza cingulada anterior (CCA), al complejo nuclear amigdalino, al hipocampo y al hipotálamo. Estas estructuras proyectan y reciben aferencias de diferentes núcleos del tronco cerebral (7,8). La bidireccionalidad, implica que a cada lado de la ecuación (mente-cuerpo-entorno) deben confluir determinadas cualidades. En relación al estímulo, serán relevantes su intensidad, su repetición y/o su duración. En cuanto al sujeto expuesto al mismo, será determinante su susceptibilidad genética. De la interacción de ambas, habrá o no, expresión de patología, conformando un “fenotipo”dado para cada persona (27). En este trabajo se caracterizará al sistema de neurotransmisión que involucra al factor liberador de corticotrofina (CRF) y los péptidos relacionados. A fines de facilitar la comprensión, se focalizará la atención sólo en dicho sistema de transmisión, pero deberá tenerse en cuenta que esto representa un aspecto parcial a los fines didácticos. Se procederá a: 1) Describir la distribución anatómica de las neuronas que expresan CRF 2) Tipificar los receptores al CRF (Rs-CRF) 3) Caracterizar las alteraciones de esta neurotransmisión en las diferentes patologías psiquiátricas en las que está involucrado. Esto permitirá comprender el interés creciente sobre los nuevos fármacos en desarrollo, que actuando sobre receptores de unión a estos péptidos, se perfilan como promisorios en el tratamiento de diferentes trastornos como la ansiedad, la depresión y la conducta alimentaria. Localización anatómica de las neuronas que expresan factor liberador de corticotrofina. El conocimiento sobre la importancia fisiológica del CRF fue creciendo gradualmente. Desde el año 1950 ya se postulaba la existencia de una sustancia que favorecía la liberación de la adrenocorticotrofina (ACTH) y que de esta manera influía en la activación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA). En 1981 Wylie Vale logra aislarla en extractos hipotalámicos ovinos y la caracteriza como un péptido de 41 aminoácidos (AA). En la actualidad el CRF no solo es considerado como un neuropéptido protagónico en la fisiología del eje HPA, sino también como un neurotransmisor y/o neuromodulador dentro del SNC, que coordina respuestas conductuales, autonómicas e inmunitarias en situaciones de estrés (21). Las neuronas que expresan CRF, tienen una amplia distribución en el SNC, encontrándose también este neuropéptido en tejidos peri-féricos. A) HIPOTALÁMO. En la región parvocelular del núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) hay gran densidad de neuronas que expresan ARNm de CRF. Luego de ser sintetizado, el CRF es volcado en el sistema portahipofisario y transportado a la adenohipófisis donde estimula la síntesis y la secreción de ACTH. Luego la ACTH a través del torrente saguíneo llega a la corteza suprarrenal, induciendo la liberación de glucocorticoides (GC). El CRF se ha detectado también en los cuerpos neuronales de otros núcleos hipotalámicos, aunque en menor escala que en el PVN. Dichas estructuras son: el núcleo supraóptico, el núcleo supraquiasmático, el núcleo preóptico, el núcleo premamilar, el núcleo arcuato, la región magnocelular del PVN y el núcleo periventricular (21,23). PSICOFARMACOLOGÍA // 5

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