corteza entorrinal, el BNST y la PAG. Por último los CRF2b se encuentran localizados predominantemente en estructuras no neuronales como el plexo coroideo, las arteriolas cerebrales, el músculo esquelético y el músculo cardíaco. Los receptores a factor liberador de corticotrofina tipo 1 y 2a en el procesamiento de la emoción. Thomas Steckler y Florian Holsboer (1999) han realizado una detallada revisión de estudios preclínicos con roedores a los que se les efectuó manipulaciones génicas y pruebas farmacológicas. Se realizó: 1) knockout génico para los subtipos principales de Rs-CRF, 2) implementación de oligodeoxiribonúcleotidos antisentido (ODNs) y 3) pruebas con antagonistas selectivos. A través de estos estudios se puede detectar un rol diferencial del R-CRF1 y del R-CRF2a en las respuestas conductuales, autonómicas y endócrinas en el estrés y en el procesamiento del miedo y la ansiedad. A su vez el CRF participa en la fisiopatología de los trastornos de la conducta alimentaria, en los trastornos de la conducta reproductiva y en la conducta de búsqueda de sustancias de abuso y en la recaída de las adicciones. Se resumen a continuación los resultados más relevantes de estos trabajos (23). 1) LOS RS-CRF1 MEDIAN LAS ACCIONES NEUROENDÓCRINAS- DENTRO DEL EJE HIPOTÁLAMO-PITUITARIO-ADRENAL. Se considera que los efectos del CRF dentro del eje HPA implicarían principalmente a los Rs-CRF1, en tanto que en la activación del eje, vía el CeA, el BNST, el PVN y el hipocampo estarían involucrados tanto los Rs-CRF1 como los Rs-CRF2a. En los roedores la administración de un antagonista selectivo no peptídico del R-CRF1 (CP-154,526 o su análogo metilado antalarmin) atenúa la actividad del eje HPA inducido por el estrés, con el correlato de bajas concentraciones de ACTH y corticosterona plasmáticas. Otra prueba a favor de la acción del R-CRF1 dentro del eje HPA es la proveniente de estudios con ratones en los que por manipulaciones genéticas se han obtenido Rs-CRF1 inoperantes. En estos roedores la secreción basal de ACTH es normal, pero sometidos a situaciones de estrés, el aumento de ACTH es menor al hallado en los ratones del grupo control. 2) PARTICIPACIÓN DE LOS DIFERENTES TIPOS DE RS-CRF EN EL PROCESAMIENTO DE LAS CONDUCTAS ANSIOSAS. La administración intracerebroventricular (icv) del CRF produce conductas ansiosas y efectos autonómicos que no son suprimidos por hipofisectomía, pudiéndose detectar también una elevación dosis dependiente, en la amplitud del reflejo de sobresalto. La amígdala, el BNST, la corteza prefrontal, la corteza cingulada y la PAG son estructuras capitales en el procesamiento de la ansie-dad, el miedo y el pánico. Dado que éstas estructuras tienen altas concentraciones del R-CRF1 se hipotetizó y estudió su importancia. Se evidenció que las infusiones de ODNs para el R-CRF1 (tanto administradas icv o directamente en el CeA) antagonizaban las conductas ansiosas y de aislamiento social inducidas por la inyección icv del CRF. No se logró este resultado con ODNs específico para el R-CRF2a. Lo ratones con knockout génico del R-CRF1 no presentaron respuestas ansiosas en el paradigma luz – oscuridad. En los ratones, la administración del CP 154.526 (antagonista del R-CRF1) se evidenció: a) Disminución de las conductas ansiosas en el test luz-oscuridad b) Menores respuestas defensivas en la confrontación con ratas c) Reducción de conductas de evaluación del riesgo en respuesta a lo novedoso d) Se logró bloquear el aumento del reflejo acústico de sobresalto, secundario a la administración icv de CRF, mientras el reflejo a- cústico basal, no se vió significativamente afectado. Como el BSNT es el principal sitio anatómico donde el CRF aumenta el reflejo de sobresalto, el bloqueo del R-CRF1 en este núcleo sería uno de los mecanismos por el cual el CP 154.526 anularía tal respuesta. La expresión del miedo condicionado, cuantificado por la presentación, grado y duración del freezing, fue minimizado en ratas tratadas con antalarmin. Por otra parte se comprobó que la administración del antagonista del R-CRF2a, la antisauvagina 30 (anti-SVG-30), revierte los efectos ansiogénicos producidos por la inyección intraseptal del CRF. En los ratones la anti-SVG-30 tiene mayor afinidad por los Rs- CRF2 que por los Rs-CRF1 y no tiene capacidad de unión a la CRF-BP. Es interesante remarcar que la activación del R-CRF2a a nivel del septum lateral generan conductas ansiosas. La PAG es una estructura mesencefálica que circunscribe el acueducto de Silvio, ampliamente implicada en la elaboración de las respuestas defensivas ante la amenaza, tales como la inmovilización, la huída o la lucha. Tiene interconexiones con el CeA. En ella se encuentran localizados tanto Rs-CRF1 como Rs-CRF2a. La inyección de CRF en la región dorsolateral del PAG (0.4ug) potencia el freezing inducido por shock, y dosis más altas (2ug) desencadenan conductas ansiosas. Queda por establecer la importancia de cada tipo de receptor en la generación de estas respuestas. 3) ALERTA Y ATENCIÓN. INTERACCIÓN DEL SISTEMA DEL CRF CON LOS SISTEMAS COLINÉRGICO Y NORADRENÉRGICO. Se ha hipotetizado que la activación de neuronas colinérgicas vía Rs-CRF1 podría ser uno de los mecanismos por los cuales el CRF modularía el alerta y la atención. Se ha demostrado que la inyección icv del CRF aumenta la actividad de las neuronas colinérgicas del núceo basal de Meynert que proyectan al hipocampo y a la corteza frontal. También se han identificado proyecciones colinérgicas y del CRF desde el núcleo tegmental laterodorsal hacia la corteza frontal. Se ha verificado una up-regulation de los Rs-CRF en la corteza frontoparietal de las ratas a las que se les administró crónicamente atropina (antagonista muscarínico). La inyección del CRF en la sustancia innominada desencadena un aumento llamativo del alerta. En ratones con knockout génico del R-CRF1 se demostró déficit atencional importante. Por otra parte, y en relación a la neurotransmisión noradrenérgica, la infusión del CRF en el LC, incrementa la tasa de disparo de dichas neuronas, en una correlación dosis-dependiente. Se produce una elevación de noradrenalina (NA) en áreas de proyección como la amígdala, el hipotálamo y la corteza prefrontal, con aumento del alerta y focalización de la atención en los estímulos relevantes (3). La administración de antagonistas del R-CRF1 bloquean el aumento de descargas neuronales (firing) en el LC inducido por el CRF. En ratas que fueron estudiadas con electroencefalograma y a las que se les administró por vía icv CRF, se comprobó la disminución de las ondas lentas del sueño y un acortamiento del tiempo total del sueño inducido por el pentobarbital. Tanto el antagonista no selectivo alfa – helical CRF (9-41), como el antagonista selectivo del R-CRF1 antalarmin, reducen los despertares espontáneos. 4) LOS RECEPTORES AL FACTOR LIBERADOR DE COTICOTROFI- NA TIPO 1, ESTÁN IMPLICADOS EN EL PROCESAMIENTO DE LOS APRENDIZAJES Y LAS MEMORIAS EMOCIONALES. La presencia de Rs-CRF1 en hipocampo sugiere la participación 8 // PSICOFARMACOLOGÍA
de estos receptores en la modulación de las memorias explícitas. En estudios electrofisiológicos se comprobó que el CRF incrementa la eficacia sináptica en hipocampo, con aumento de la amplitud y de la pendiente de los potenciales excitatorios postsinápticos. También se verificaron mayores concentraciones de AMPc en el giro dentado. El hipocampo, el BNST y la PAG son componentes necesarios del circuito de procesamiento del miedo contextual dado que la lesión de estas estructuras interfiere con el logro de dicho aprendizaje (11). El complejo amigdalino está ampliamente vinculado con la adquisición y el recuerdo de las memorias emocionales. Se lo postula como el sitio de enlace de la emoción y la memoria. Participa en la adquisición, tanto del miedo condicionado, como del miedo contextual. Específicamente el BLA, donde se encuentran altas concentraciones de Rs-CRF1, es señalado como estructura crucial en la adquisición de aprendizajes emocionales tanto aversivos como de gratificación o recompensa (4,19). El BLA, el núcleo basal de Meynert y la corteza frontal median el procesamiento de los aprendizajes de recompensa a través de complejas interacciones con el sistema dopaminérgico mesolímbico. En relación a este punto, se comienza a vincular al CRF con la modulación de los aspectos motivacionales de la dependencia a drogas de abuso, destacándose la participación de los Rs-CRF1 (22). Se ha reportado una reducción del 31% en el binding de los Rs-CRF1 en el BLA, luego de administración crónica de cocaína en ese núcleo. Por otro lado se comprobó un aumento del CRF a nivel extracelular en amígdala con posterioridad a la supresión del consumo y en el período de abstinencia a varias drogas de abuso. Se investiga actualmente la participación del CRF a través de los Rs-CFR1 en la conducta de búsqueda y en la recaída en el consumo de sustancias de abuso, en particular ante situaciones estresantes (22). 5) LOS RS-CRF Y SU VINCULACIÓN CON LA INGESTA ALIMEN- TARIA. La ingesta alimentaria no implica solamente una función primordial para la supervivencia, sino que también presenta un componente emocional como el placer o preferencia por determinados alimentos. Las estructuras densamente pobladas por Rs-CRF2a como el septum lateral, el PVN, el VMH y los núcleos serotonérgicos, están implicados en la regulación de la ingesta. Los efectos que el CRF ejerce sobre la conducta alimentaria son independientes de su acción activante del eje HPA. La inyección de CRF en el VMH produce disturbios en la función gastrointestinal. También se ha observado un aumento de la concentración del CRF endógeno en el VMH, antes y después de la ingesta, comparado con los niveles preprandiales. Estas modificaciones no se detectaron en el PVN. Se postula que en condiciones basales, la modulación que ejerce el CRF sobre el consumo alimentario estaría generado por los Rs-CRF2 del VMH. Por otro lado el CRF a nivel del PVN estaría involucrado en la anorexia inducida por estrés. La supresión de la ingesta alimentaria producida por la inyección icv del CRF o la UCN puede ser revertida por la administración icv de ODNs del R-CRF2a, pero no por la administración subcutánea del antagonista del R-CRF1 selectivo no peptídico NBI 27914. La administración crónica del CP154,526 (antagonista del R-CRF1) no tiene efecto sobre el peso corporal. El antagonista CRF1 CRA 1000 tampoco altera la ingesta alimentaria, pero sí revierte la reducción del consumo de comida inducida por estrés. En cuanto a la función anorexígena del R-CRF1 en situaciones de estrés, queda por dilucidar si es debida a un efecto directo en la esfera alimentaria o secundaria a la ansiedad y el alerta. 6) RELACIÓN DEL R-CRF 2A EN LA CONDUCTA REPRODUCTIVA. Se postula que tanto el VMH, como la PAG intervendrían en la regulación de conductas sexuales en roedores hembras. La inyección de CRF en estas estructuras demostró una acción potente en la capacidad de supresión de la lordosis en las hembras disminuyendo su receptividad sexual a través de la estimulación de los Rs-CRF2a en esas áreas. Se ha comprobado también que la lesión del núcleo medial de la amígdala (sitio de alta densidad de Rs-CRF2a, y que transmite información olfatoria al VMH) afecta las conductas maternales. Disregulación del sistema de transmisión del factor liberador de corticotrofina en diversas patologías. Posibles estrategias terapéuticas. Varias entidades patológicas han sido correlacionadas con disfunción del sistema del CRF. Teniendo en cuenta este hecho se investigan fármacos con acciones dentro del sistema CRF. TRASTORNOS DE ANSIEDAD - TRASTORNO DE PÁNICO - TRAS- TORNO POR ESTRÉS POSTRAUMÁTICO. Recientemente Habib KE y col.(14) efectuaron un estudio farmacológico preclínico, doble ciego, placebo controlado, con primates. Se evaluó la acción del antalarmin (antagonista selectivo del R-CRF1, no peptídico y lipofílico) en las respuestas a un intenso estresor social. Los animales seleccionados para el estudio fueron macacos rhesus machos, estableciéndose la dosis oral efectiva de 20mg/kg de antalarmin. El estímulo al que fueron sometidos los animales, fue la confrontación de dos ejemplares machos (no familiares) por el término de 30 minutos. Para su ejecución los monos eran colocados en jaulas contiguas, separadas por un tabique transparente. Normalmente en esta especie, tal situación desencadena un cortejo de conductas de intensa ansiedad y violencia. Los resultados de este estudio indican que el antalarmin tiene gran influencia en las conductas y respuestas fisiológicas ante un intenso estresor en los monos estudiados, atenuando significativamente las conductas ansiosas. En los primates a los que se les administró el antalarmin, se pudo cuantificar valores reducidos del CRF en el LCR, en comparación con el grupo control. Se verificaron concentraciones plasmáticas más bajas de ACTH, cortisol, NA y adrenalina. Con la administración de antalarmin los primates incrementaron las conductas exploratorias y algunos expresaron conductas masturbatorias, las cuales son propias en estos animales cuando se encuentran en un ambiente seguro. Es decir, se constató una atenuación de la actividad del eje HPA y de la concentración plasmática de catecolaminas, en respuesta a la amenaza, pero sin suprimirse por completo estas respuestas. Estos autores, también administraron antalarmin a roedores a largo plazo. Comprobaron que en dosis con las que se consigue atenuar los efectos del estrés no se impide el funcionamiento fisiológico del eje. También se evidenció una acción ansiolítica comparable a la obtenida con drogas como la buspirona y el diazepam. Con los antagonistas lipofilícos no peptídicos del R-CRF1 se comprobó: 1) La supresión de la adquisición y expresión del miedo condicionado. 2) La disminución de la tasa de disparo neuronal en el LC, provocado por el CRF. 3) Una reducción del reflejo acústico de sobresalto inducido por PSICOFARMACOLOGÍA // 9
Loading...
Loading...