el CRF. Desde una perspectiva clínica y por lo anteriormente expuesto, se comprende la expectativa depositada en estas drogas a la espera de un alivio signosintomatológico en los trastornos de ansiedad, pánico, y el PTSD. Si bien en el trastorno de pánico no se constatan valores elevados del CRF en el LCR, los antagonistas del R-CRF1 podrían ser efectivos. Actuando a nivel del complejo nuclear amigdalino y del BNST, serían de utilidad en el miedo condicionado, como también en estados de ansiedad anticipatoria, los cuales son de frecuente observación en esta patología y generadores de gran distrés (1,2,9,13). Diferente es el caso del trastorno por estrés postraumático (PTSD), donde la mayoría de los estudios neurobiológicos sugieren una disfunción del sistema noradrenérgico (hiperadrenergia) y una elevación crónica de la concentración del CRF en el LCR. Dentro del eje HPA, se verifica un incremento del feedback negativo, con niveles bajos de cortisol plasmático, un aumento del número y de la sensibilidad de los receptores a glucocorticoides, con ACTH aplanada en respuesta al CRF, e hiperrespuesta a los esteroides en la prueba de supresión por dexametasona (DST) (6,24,25). Dada la hipersecresión de CRF, se deduce el efecto benéfico de los antagonistas del R-CRF1 en los síntomas del aumento de activación, tales como la hipervigilancia, las dificultades en la concilia-ción y mantenimiento del sueño, y en las respuestas exageradas de sobresalto. Por otro lado, los niveles plasmáticos de NA, fisiológicamente se elevan, ante la confrontación con estímulos que constituyen una a- menaza. A nivel del PVN, la NA promueve liberación del CRF. Facilita la codificación de memorias explícitas aversivas en la amígdala y su almacenaniento o archivo en el hipocampo. Por su parte los GC también promueven la fijación de las memorias traumáticas en el hipocampo, a la vez que estimulan la liberación de CRF en la amígdala. Se sugiere que el CRF, la NA y los GC, interactúan reforzando loops de feedback positivos (8,14). Los antagonistas del R-CRF1 podrían bloquear este círculo actuando no sólo sobre dichos receptores, sino también disminuyendo la actividad del sistema noradrenérgico y los glucocorticoides. Modificando el sistema de neurotransmisión y el correlato hormonal del miedo y la ansiedad intensos, los antagonistas del R-CRF1, podrían modificar el almacenamiento, consolidación y evocación de las memorias traumáticas características del PTSD (4,7,8,14). Dado que el antalarmin disminuye los niveles de NA plasmática durante el estrés, se investiga su utilidad en el tratamiento de la hipertensión arterial (14). TRASTORNO DEPRESIVO. La aparición de depresión en un sujeto, dependerá de factores constitucionales y ambientales. El riesgo de padecer un episodio depresivo mayor será la resultante de la compleja interacción de: a) La susceptibilidad genética individual, b) Exposición ambiental a eventos desfavorables, c) Tiempo de exposición, d) Reiteración de dichos sucesos, f) Cambios a largo plazo del eje HPA (27). En los estados depresivos se constatan las siguientes alteraciones neuroendocrinas: 1) El aumento de la concentración del CRF en el LCR, 2) Niveles plasmáticos y urinarios elevados de cortisol, 3) La no supresión en el DST, 4) Una respuesta aplanada de ACTH, luego de la administración intravenosa de CRF (15,21,25). Ciertas situaciones desfavorables o traumáticas pueden producir alteraciones duraderas en el perfil de secreción del eje HPA. Así, el estrés en años tempranos de la vida, como por ejemplo, la deprivación materna, produce cambios permanentes en el sistema neuronal del CRF con hiperfuncionalidad y modificación del patrón de actividad del eje HPA a lo largo de toda la vida. Esto demuestra la correlación existente entre los eventos ambientales adversos en la infancia y el riesgo de padecer depresión en la edad adulta (8,15,27). El modelo experimental de depresión animal denominado “desesperanza aprendida” (learned helplessness) correspondería a una falla de los mecanismos centrales adaptativos a los eventos aversivos crónicos. Se ha demostrado que la administración de CP-154,526 (antagonista del R-CRF1), revierte en manera dosis dependiente, la ausencia de escape en ratas con adquisición de desesperanza aprendida (23). Teniendo en cuenta todos estos hallazgos se están investigando antagonistas lipofilícos no peptídicos como fármacos útiles en el tratamiento de la depresión. Se lograrían efectos benéficos reduciendo las acciones de la hipersecresión del CRF, por ende los efectos deletéreos de niveles crónicamente elevados de GC y los síntomas de ansiedad asociados. En contraste con las drogas antidepresivas disponibles en la actualidad, los antagonistas del R-CRF1 podrían tener: a) Un comienzo de acción más rápida, es decir, menor período de latencia farmacológica b) No interferirían y hasta podrían mejorar aspectos relacionados con la función sexual c) Serían beneficiosos en el restablecimiento del patrón del sueño, que frecuentemente está perturbado en los sujetos depresivos, dado que reducen los despertares nocturnos espontáneos (14,23). TRASTORNOS DE LA ALIMENTACIÓN. La administración central del CRF en ratas, produce disminución marcada de la ingesta de alimentos. Por otro lado, en un subgrupo de pacientes que padecen anorexia nerviosa se detectó hipercortisolemia, respuesta atenuada de la ACTH luego de la administración intravenosa del CRF y también síntomas depresivos. Hay varios estudios que constatan concentraciones elevadas del CRF en LCR en estos pacientes. Se sugiere que la administración de antagonistas del R-CRF1, podría ser una terapéutica coadyuvante para la normalización del peso corporal (5,21,23). Efectos similares podrían lograrse con los antagonistas del R-CRF2a, pero éstos podrían causar obesidad. Por otra parte, los agonistas del R-CRF2a son postulados como drogas posibles de utilidad en la obesidad (23). ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer es una demencia primaria, caracterizada desde el punto de vista histopatológico, por la presencia de ovillos neurofibrilares, placas seniles, sumada a la degeneración de las neuronas colinérgicas (20). Se ha reportado en esta demencia, una marcada reducción de las concentraciones fisiológicas del CRF en la corteza del lóbulo frontal y temporal, así como también en el núcleo caudado, con una recíproca up regulation de los receptores al CRF. Todos estos hallazgos se efectuaron en estudios postmortem. También, hay estudios que constatan bajas concentraciones del CRF en LCR en estados avanzados de la enfermedad. La acción de la CRF-BP inactivando el CRF, podría constituir un nuevo blanco farmacológico dentro del sistema de transmisión del CRF. Los compuestos que pudieran actuar, disociando el complejo CRF- CRF-BP, en localizaciones cerebrales, serían de utilidad para el tratamiento de aquellas patologías asociadas con niveles bajos de 10 // PSICOFARMACOLOGÍA
CRF (5,10,21,23). Conclusión Dada la disfunción del sistema de la neurotransmisión del CRF, en ciertas patologías psiquiátricas, crece el interés en el desarrollo de nuevos fármacos, que actuando en diferentes blancos dentro de dicho sistema, constituirían una terapéutica racional para las mismas. Se aguardan los resultados de estudios farmacológicos clínicos, para corroborar si se cumplen las expectativas de los hallazgos preclínicos. Referencias Bibliográficas 1. Andew W, Goddard M, Dennis S, Charney M: Toward an Integrated Neurobiology of Panic Disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58(Suppl 2): 4-11. 2. Bourin M, Baker G, Bradwejn J: Neurobiology of panic disorder. J Psycosom Res 1998; 44(1): 163-180. 3. Butler P, Weiss J, Nemeroff C: Corticotrophinreleasing factor produces fear-enhancing and behavioral activating effects following infusion into the locus coeruleus. J Neurosci 1990; 10(1): 176-183. 4. Cahill L, Mc Gaugh J: Mechanisms of emotional arousal and lasting declarative memory. Trends Neurosci 1998; 21: 294-299. 5. Chalmers D, Lovenberg T, Dimitri E, De Souza E: Corticotrophin-releasing factor receptor: from molecular biology to drug design. TIPS 1999; 17: 166-172. 6. Charney D, Deutch A, Cristal J, Southwick S, Davis M: Psychobiologic mechanisms of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 294-305. 7. Charney D, Grillon C, Bremner: The neurobiological basis of anxiety and fear: circuits, mechanisms and neurochemical interactions (Part 1). Neuroscientist 1998; 4: 35-44. 8. Charney D, Grillon C, Bremner D: The neurobiological basis of anxiety and fear: circuits, mechanisms and neurochemical interactions (Part 2). Neuroscientist 1998; 4: 122-132. 9. Coplan J, Lydiard R: Brain Circuits in Panic Disorder. Biol Psychiatry 1998; 44: 1264-1276. 10. Dautzenberg F, Hauger R: The CRF peptide family and their receptors: yet more partners discovered. Trends Pharmacol Sci 2002; 23(2): 71-77. 11. Davis M: Fear vs Anxiety. Ann N Y Acad Sci 1998; 2: 306-333. 12. De Kloet R, Oitzl M: Brain Corticosteroid Receptor Balance in Health and Disease. Endocr Rev 1998; 19(3): 269-301. 13. Gorman J, SullivanG, Coplan J: Neuroanatomical Hypothesis of Panic Disorder, Revised. Am J psychiatry 2000; 157: 493-505. 14. Habib K, Weld K, Rice K, Pushkas J: Oral administration of a corticotrophin-releasing hormone receptor antagonist significantly attenuates behavioral, neuroendocrine, and autonomic responses to stress in primates. PNAS 2000; 97(11): 6079-6084. 15. Heit S, Owens M, Plotsky P, Nemeroff C: Corticotrophin-Releasing Factor, Stress and Depression. Neuroscientist 1997; 3: 186-194. 16. Hobson A, Pace-Sochoff: The cognitive neuroscience of sleep: neuronal systems, consciousness and learning. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 679-693. 17. Kandel E, Jessel T, Schwartz J: Neurociencia y conducta 1999. Editor Stumf Juan. 18. Kandel E, Squire L: Neuroscience: Breaking Down Scientific Barriers to the Study of Brain and Mind. Science 2000; 290: 1113-1120. 19. Le Doux J: Emotional memory systems in the brain. Behav Brain Research 1993; 58: 69-79. 20. Richards S, Hendrie H: Diagnosis, management, and treatment of Alzheimer Disease. Arch Intern Med 1999; 159(8): 789-798. 21. Owens M, Nemeroff C: Physiology and pharmocology of corticotrophin-releasing factor. Pharmacol Rev 1991; 43: 425-473. 22. Sarnyal Z, Shaham Y, Heinrichs C: The role of corticotrophin-releasing factor in drug addiction. Pharmacol Rev 2001; 53: 209-243. 23. Steckler T, Holsboer F: Corticotrophin-Releasing Hormone Receptor Subtypes and Emotions. Biol Psychiatry 1999; 46: 1480-1508. 24. Van der Kolk B: The psychobiology and psychopharmacology of PTSD. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001; 16: S49-S64. 25. Yehuda R: Psychoneuroendocrinology of posttraumatic stress disorder. The Psychiatric Clin North Am 1998; 21: 359-379. 26. Zieher L M: De la neurona a la mente II: La integración Sistema Nervioso Cuerpo Mente. Psicofarmacología. Publicación Universitaria de Psicofarmacología y Neurociencia 2001; 10: 7-12. 27. Zieher L M: El procesamiento neurobiológico de las emociones remodela la estructura y función en amplios sectores del cerebro. Psicofarmacología. Publicación Universitaria de Psicofarmacología y neurociencia. 2001; 11: 15-19. 28. Zieher L M: Cambios Plásticos inducidos por la administración perinatal de corticoides. Psicofarmacología. Publicación Universitaria de Psicofarmacología y Neurociencia 2002; 14: 7-10. PSICOFARMACOLOGÍA // 11
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